细菌纤维素(BC)是某些细菌产生的纯度很高的纳米级纤维素,与植物纤维素相比,具有高结晶度、高纯度、高机械强度和良好生物相容性等独特的性质。BC作为一种新型的生物医学材料,在人造血管、组织工程支架材料和伤口敷料等领域具有良好的应用前景。但是BC的大规模产业化应用还存在一些问题,如成本高、产量低和机械稳定性差等需要解决。
引用本文： 汤卫华, 贾士儒, 贾原媛, 殷海松. 纳米生物材料细菌纤维素在医学领域的应用研究. 生物医学工程学杂志, 2014, 31(4): 927-929. doi: 10.7507/1001-5515.20140174 复制
引言
细菌纤维素(bacterial cellulose,BC)是一种由微生物合成的新型生物材料。与植物纤维素相比，它没有木质素和半纤维素等伴生产物，具有高结晶度、超精细网络结构、极高的抗张强度和良好的生物相容性等特性[1]。20世纪80年代，人们逐渐意识到BC是种具有潜在商业价值的生物材料，很多研究者在临床医用材料，如骨材料工程的支架、人造血管、伤口敷料等方面进行了大量的应用性研究，逐渐成为目前研究的热点。
1 人造血管
据统计，全球每年超过60万人需要进行血管重建手术。目前常采用人造血管作为替代物，大口径人造血管(内径＞6 mm)如编织型的涤纶聚酯血管和膨体聚四氟乙烯血管的研究和临床应用已取得突破性进展。但小口径人造血管(内径＜6 mm)的研究由于顺应性和通畅性等问题还没有解决，一直是国际上人造血管研究的难点。开发新的小口径人造血管，已是血管外科领域非常迫切的事情。
BC作为一种新型生物材料，具有其它很多血管替代物无法比拟的独特性质，如与人大隐静脉相似的顺应性、良好的生物相容性、高机械强度等[2-3]。同时，BC还具有形状可塑性和生物合成的可调控性。因此，很多学者开始探索小口径BC管的制备方法。Bckdahl 等[4]采用孔径为3 mm的硅胶管作为载体，发酵培养6 d得到小口径的BC管。 Hyok 等[5]采用厚度为4 μm的聚乙烯作为载体，培养18 d后，可以得到高产量的小口径BC管，该管具有较低的孔隙率，弹性模量达到13.6 GPa，是玻璃纸的5倍。还有学者将小口径BC管植入动物体内探索其作为人造血管的可行性，如Malm等[6]以羊作为研究对象，将长度4 cm、内径4 mm的BC管植入羊的双侧颈动脉，所植入的BC管上覆盖汇合的内皮细胞，但是两个星期内有50%的BC管被堵塞。这表明如将BC作为小口径血管移植物的潜在材料，需在临床研究前提高BC管在动物体内的通畅性。BC在动物体内虽然具有很好的生物相容性，但是细胞黏附性较差。基于此，Fink 等[7]对BC进行修饰，采用一种新型的木葡聚糖(xyloglucan,XG)缀合物法将细胞粘合肽RGD(Arg-Gly-Asp)黏附于BC管上，修饰后的BC管可促进人血管内皮细胞的黏附、增殖和代谢。
BC在生物合成过程中具有很强的可塑性，包括形状、大小和性能等方面，因此通过微生物培养合成各种小口径BC管是完全可行的，同时一系列动物实验也表明BC 管是一种非常有潜力的人造血管材料。但是要作为临床应用材料，BC管的很多性能如堵塞性、孔隙率和力学性能等还需要进一步完善。
2 组织工程支架
已有很多天然生物材料，如多聚糖、胶原、无机及生物衍生材料等用于组织工程支架的研究，这些材料都表现出良好的生物相容性。相比较而言，BC具有很好的力学性能、持水性、生物相容性、广泛的温度适应性和pH稳定性，同时具有多孔形态和可降解性[8-9]。目前，已开展BC在骨组织工程支架、人工角膜等方面的研究，如表 1所示。
表1
BC用于组织工程支架
Table1.
BC fused for tissue engineering scaffolds
3 伤口敷料
皮肤创伤是种常见损伤，快速修复创伤皮肤的有效手段是使用创伤敷料治疗。基于BC膜的独特纳米结构，与其它伤口敷料相比，BC具有在潮湿的条件下机械强度高，对气、液和电解质有良好的通透性，皮肤相容性好等特点，这些优良的物理性能有利于皮肤组织的生长和愈合，是一种新型的伤口敷料[16]，如表 2所示。
表2
BC用于伤口敷料
Table2.
BC for wound dressing applications
为了提高BC作为伤口敷料的功能，研究者们探索很多方法改善BC膜的性能。如Yu等[21]在木醋杆菌合成培养基中加入水溶性羧甲基纤维素，制备得到羧甲基BC，该复合物具备更好的保水能力和断裂应力。Kim等[22]制备复合物BC/壳聚糖、BC/聚乙二醇和BC/明胶，这些复合物的生物相容性优于BC。Maneerung等[23]研究将银纳米粒子吸附在BC膜上，从而制备具有抗菌活性的伤口敷料，该敷料对大肠杆菌和葡萄球菌均有很强的抗菌能力，开创了BC制备新型抗菌活性伤口敷料的领域。
我国的马霞等[24]探索了BC膜作为创伤性敷料的可行性，洪枫等[25]公开了用于急性创伤的BC基抗菌干膜的制备方法和应用实例，郑裕东等[26]公开了一种磺胺嘧啶银/BC复合伤口敷料的制备方法，邱竣等[27]在BC减轻增生性瘢痕方面也有研究。
4 展望
BC在医用材料方面的研究是当今的热点，但是大部分的研究还停留在细胞和动物实验等初级阶段，涉及到具体的临床应用，还有许多问题需要解决。首先是BC产量过低、成本较高的问题。如要加快BC作为医用材料的产业化进程，既要构建高产BC的菌株，寻找廉价的培养基(如啤酒酒糟等)来替代价格昂贵的培养基，又要改造能进行静置和深层培养的生物反应器。其次是亟需解决BC作为支架材料在体内应用的一系列动态问题，比如探索BC与宿主细胞长期相处过程中生物相容性问题、体内降解性以及BC机械性能的变化等问题。
引言
细菌纤维素(bacterial cellulose,BC)是一种由微生物合成的新型生物材料。与植物纤维素相比，它没有木质素和半纤维素等伴生产物，具有高结晶度、超精细网络结构、极高的抗张强度和良好的生物相容性等特性[1]。20世纪80年代，人们逐渐意识到BC是种具有潜在商业价值的生物材料，很多研究者在临床医用材料，如骨材料工程的支架、人造血管、伤口敷料等方面进行了大量的应用性研究，逐渐成为目前研究的热点。
1 人造血管
据统计，全球每年超过60万人需要进行血管重建手术。目前常采用人造血管作为替代物，大口径人造血管(内径＞6 mm)如编织型的涤纶聚酯血管和膨体聚四氟乙烯血管的研究和临床应用已取得突破性进展。但小口径人造血管(内径＜6 mm)的研究由于顺应性和通畅性等问题还没有解决，一直是国际上人造血管研究的难点。开发新的小口径人造血管，已是血管外科领域非常迫切的事情。
BC作为一种新型生物材料，具有其它很多血管替代物无法比拟的独特性质，如与人大隐静脉相似的顺应性、良好的生物相容性、高机械强度等[2-3]。同时，BC还具有形状可塑性和生物合成的可调控性。因此，很多学者开始探索小口径BC管的制备方法。Bckdahl 等[4]采用孔径为3 mm的硅胶管作为载体，发酵培养6 d得到小口径的BC管。 Hyok 等[5]采用厚度为4 μm的聚乙烯作为载体，培养18 d后，可以得到高产量的小口径BC管，该管具有较低的孔隙率，弹性模量达到13.6 GPa，是玻璃纸的5倍。还有学者将小口径BC管植入动物体内探索其作为人造血管的可行性，如Malm等[6]以羊作为研究对象，将长度4 cm、内径4 mm的BC管植入羊的双侧颈动脉，所植入的BC管上覆盖汇合的内皮细胞，但是两个星期内有50%的BC管被堵塞。这表明如将BC作为小口径血管移植物的潜在材料，需在临床研究前提高BC管在动物体内的通畅性。BC在动物体内虽然具有很好的生物相容性，但是细胞黏附性较差。基于此，Fink 等[7]对BC进行修饰，采用一种新型的木葡聚糖(xyloglucan,XG)缀合物法将细胞粘合肽RGD(Arg-Gly-Asp)黏附于BC管上，修饰后的BC管可促进人血管内皮细胞的黏附、增殖和代谢。
BC在生物合成过程中具有很强的可塑性，包括形状、大小和性能等方面，因此通过微生物培养合成各种小口径BC管是完全可行的，同时一系列动物实验也表明BC 管是一种非常有潜力的人造血管材料。但是要作为临床应用材料，BC管的很多性能如堵塞性、孔隙率和力学性能等还需要进一步完善。
2 组织工程支架
已有很多天然生物材料，如多聚糖、胶原、无机及生物衍生材料等用于组织工程支架的研究，这些材料都表现出良好的生物相容性。相比较而言，BC具有很好的力学性能、持水性、生物相容性、广泛的温度适应性和pH稳定性，同时具有多孔形态和可降解性[8-9]。目前，已开展BC在骨组织工程支架、人工角膜等方面的研究，如表 1所示。
表1
BC用于组织工程支架
Table1.
BC fused for tissue engineering scaffolds
3 伤口敷料
皮肤创伤是种常见损伤，快速修复创伤皮肤的有效手段是使用创伤敷料治疗。基于BC膜的独特纳米结构，与其它伤口敷料相比，BC具有在潮湿的条件下机械强度高，对气、液和电解质有良好的通透性，皮肤相容性好等特点，这些优良的物理性能有利于皮肤组织的生长和愈合，是一种新型的伤口敷料[16]，如表 2所示。
表2
BC用于伤口敷料
Table2.
BC for wound dressing applications
为了提高BC作为伤口敷料的功能，研究者们探索很多方法改善BC膜的性能。如Yu等[21]在木醋杆菌合成培养基中加入水溶性羧甲基纤维素，制备得到羧甲基BC，该复合物具备更好的保水能力和断裂应力。Kim等[22]制备复合物BC/壳聚糖、BC/聚乙二醇和BC/明胶，这些复合物的生物相容性优于BC。Maneerung等[23]研究将银纳米粒子吸附在BC膜上，从而制备具有抗菌活性的伤口敷料，该敷料对大肠杆菌和葡萄球菌均有很强的抗菌能力，开创了BC制备新型抗菌活性伤口敷料的领域。
我国的马霞等[24]探索了BC膜作为创伤性敷料的可行性，洪枫等[25]公开了用于急性创伤的BC基抗菌干膜的制备方法和应用实例，郑裕东等[26]公开了一种磺胺嘧啶银/BC复合伤口敷料的制备方法，邱竣等[27]在BC减轻增生性瘢痕方面也有研究。
4 展望
BC在医用材料方面的研究是当今的热点，但是大部分的研究还停留在细胞和动物实验等初级阶段，涉及到具体的临床应用，还有许多问题需要解决。首先是BC产量过低、成本较高的问题。如要加快BC作为医用材料的产业化进程，既要构建高产BC的菌株，寻找廉价的培养基(如啤酒酒糟等)来替代价格昂贵的培养基，又要改造能进行静置和深层培养的生物反应器。其次是亟需解决BC作为支架材料在体内应用的一系列动态问题，比如探索BC与宿主细胞长期相处过程中生物相容性问题、体内降解性以及BC机械性能的变化等问题。
