线粒体三磷酸腺苷(ATP)合成酶作为线粒体进行有氧磷酸化反应的关键酶,在肿瘤组织中普遍表达下降,是肿瘤细胞中有氧磷酸化下调、无氧酵解增高的生物能量特色的具体体现。结合恶性肿瘤的生物能量特征,研究发现线粒体ATP合成酶下调与多种肿瘤的耐药及不良预后密切相关。其调节机制可能与转录后水平的调控、DNA的甲基化、内源性线粒体ATP合成酶的抑制蛋白(IF1)有关。本文就线粒体ATP合成酶的生物学特性,及其与恶性肿瘤耐药及预后相关的研究做一综述,以期为肿瘤治疗开辟新途径。
引用本文： 王晶晶, 李睿娟, 张广森. 线粒体三磷酸腺苷合成酶与恶性肿瘤的相关研究. 生物医学工程学杂志, 2014, 31(3): 714-717. doi: 10.7507/1001-5515.20140133 复制
引言
研究显示肿瘤组织具有以糖酵解为主要供能、有氧磷酸化途径下调的独特生物能量特征。早在1930年，Otto Warburg就提出了著名的“瓦伯格效应”假说：肿瘤细胞降低线粒体有氧磷酸化的功能，而通过糖酵解增加而获取能量[1]。时至今日，“瓦伯格效应”已经逐步得到验证，在肾癌、肠癌、乳腺癌、肺腺癌等组织中糖酵解反应的关键酶表达上调，同时伴随有氧磷酸化活性下降[2]。线粒体是细胞内氧化磷酸化和形成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的主要场所，有细胞的“动力工厂”之称。而线粒体ATP合成酶是线粒体中有氧磷酸化的核心酶，学者认为线粒体ATP合成酶的表达水平决定细胞的生物能量活性[3]，与肿瘤发生发展、化疗耐药及预后密切相关。本文结合肿瘤的生物能量特色，探索线粒体ATP合成酶与化疗耐药及疾病预后的关系，为寻找新的治疗方法提供理论依据。现就ATP合成酶的生物学特性、调控机制、与肿瘤临床的关系综述如下。
1 线粒体ATP合成酶的生物学特性
线粒体是真核细胞内提供能量的细胞器，其中ATP合成酶(F1F0-ATP synthase,ATPase)是参与能量转化合成ATP的主要分子结构[4]。F1F0-ATP合成酶位于线粒体的内膜上，主要由两大部分组成，包括膜外的F1亚单位和嵌入膜内的F0亚单位，二者通过一个中央茎杆紧密联系。其中F1亚单位中β亚基(β-F1-ATPase)的结合位点具有催化ATP合成或水解的活性，因此线粒体ATP合成酶的很多功能都与β-F1-ATPase有关，目前国外研究最多的也是β-F1-ATPase。线粒体F1F0-ATP合成酶具有ATP的合成、水解功能，是线粒体进行氧化反应产生能量过程的关键酶。研究发现在非糖酵解供能的正常细胞中，线粒体ATP合成酶不仅参与机体能量转化，还能有效执行细胞的程序性死亡，维持新陈代谢的正常运行。以前普遍认为线粒体ATP合成酶只在线粒体上表达，最近很多研究发现该酶复合物也存在于很多细胞的细胞膜外表面，被称为质膜异位F1F0-ATP合成酶，它作为多种配体的受体参与脂类代谢的调控、控制内皮细胞的增殖与分化以及肿瘤的免疫识别标志[5]等，但细胞表面异位的ATP合成酶与线粒体ATP合成酶是否具有相同的结构、功能甚至联系，仍需进一步探讨。
2 线粒体ATP合成酶与肿瘤的关系
2.1 线粒体ATP合成酶与肿瘤能量代谢的关系
实验证明，线粒体ATP合成酶在多种肿瘤组织中表达下降，具体表现为β亚基(β-F1-ATPase)的表达下调，是肿瘤细胞特有的生物能量体现[6]。线粒体ATP合成酶活性下调，提示细胞通过有氧磷酸化获取能量的途径减少，进一步验证肿瘤特有的生物能量理论。在此理论基础上发明了正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography-Computed Tomography,PET-CT)检查，并已经广泛应用于临床。有些学者认为，有氧磷酸化水平受到抑制，是肿瘤发展的先决条件[7]。恶性肿瘤的这种生物能量特征无组织特异性，多种肿瘤组织具有相似的能量代谢蛋白组学，即表现为β-F1-ATPase/甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase,GAPDH)比率下降的特征，能预测肿瘤侵袭力及化疗疗效[8]。
2.2 线粒体ATP合成酶与肿瘤耐药的关系
研究发现线粒体ATP合成酶不仅在肿瘤组织中表达下降，在肿瘤耐药细胞中也同样表达下降，提示肿瘤的化疗耐药与其线粒体ATP合成酶低表达有关。对结肠癌的耐药研究发现，耐药细胞中的ATP合成酶活性较正常细胞下降(P=0.028 6)，正常细胞中加入ATP合成酶抑制剂后，肿瘤细胞的增生活性较之前明显提高，与化疗药物有强烈的拮抗作用。人为下调ATP合成酶后，该细胞表现出很强的耐药活性。上述结果提示ATP合成酶下调与氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)耐药有关[9]。对慢性粒细胞白血病的耐药研究显示，耐药细胞中β-F1-ATP合成酶蛋白及其信使核糖核酸(messenger ribonucleicacid，mRNA)表达较亲本细胞呈明显下调。人为上调线粒体ATP合成酶的水平，发现该细胞对化疗耐药及凋亡受阻。对其原代细胞进行研究，发现急变期的细胞β-F1-ATP合成酶表达水平较加速期及慢性期明显降低，显示线粒体ATP合成酶参与慢性粒细胞白血病的耐药形成，其耐药机制与线粒体ATP合成酶基因的甲基化相关[10]。对卵巢癌的耐药研究显示，对顺铂耐药的卵巢癌细胞中β-F1-ATP合成酶的表达明显下降，但加入糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖(2-deoxy-D-glucose,2-DG)处理后，卵巢癌细胞的耐药性下降，提示对于β-F1-ATP合成酶表达下降的耐药卵巢癌细胞可以使用顺铂联合2-DG的治疗方案，通过靶向治疗肿瘤细胞的能量代谢途径而提高顺铂的治疗效果[11]。对于线粒体ATP合成酶导致耐药的机制的研究正在进行中。
2.3 线粒体ATP合成酶与肿瘤预后的关系
ATP合成酶低表达的特点被定义为肿瘤细胞的生物能量特色，为多种肿瘤的预后提供了重要的指示。对104例原发性结肠腺癌患者进行生存预后分析，发现患者的病理标本中线粒体β-F1-ATP合成酶的表达水平与预后明显相关，β-F1-ATP合成酶的表达水平明显下调的患者提示预后不良[2]。台湾一项关于结直肠癌的预后研究显示，β-F1-ATP合成酶低表达的患者五年生存率仅为27%，而高表达的患者为60% (P=0.042)[12]。对肺腺癌及乳腺癌的预后分析研究也得到了相似的结果[2, 13]。在多发性骨髓瘤的研究中，学者发现患者的血液中存在β-F1-ATP合成酶的自身抗体，抗体水平与预后成正相关，根据结果推断当β-F1-ATP合成酶低表达时，自身抗体水平也较低，故提示预后不佳，与前文的结论相符合[14]。线粒体ATP合成酶作为预后预测因子，给临床工作提供了新的思路。
2.4 线粒体ATP合成酶与肿瘤治疗的进展
研究显示，肿瘤特有的生物能量特征能够在一定程度上预测某些药物的治疗反应，具体表现为β-F1-ATP合成酶下降的结肠癌细胞对5-FU的敏感性同样下降，提示治疗效果不佳[15]。通过调控线粒体ATP合成酶的活性，靶向肿瘤细胞的能量代谢特征，成为目前新型的治疗策略之一。研究发现二氯乙酸盐(dichloroacetate,DCA)作为丙酮酸脱氢酶的激活剂，能够上调ATP合成酶的β亚基，从而抑制乳癌细胞增生，导致细胞死亡[16]。
3 线粒体ATP合成酶的调节机制
无论在肿瘤细胞还是耐药细胞中，线粒体ATP合成酶均为低表达，那么导致ATP合成酶表达水平下调的机制是什么呢？目前研究显示有三个机制可影响线粒体ATP合成酶的表达。
3.1 转录后水平的调控
研究发现肿瘤细胞的ATP合成酶β亚基(β-F1-ATP合成酶)mRNA水平并没有明显改变，但β亚基的mRNA(β-mRNA)存在转录后修饰导致基因沉默，造成线粒体ATP合成酶表达水平下降及肿瘤细胞中生物能量的下调。其中β-mRNA的3′非翻译区(untranslated regions,UTR)即3′UTR端结构作为内核糖体进入位点，是合成蛋白质的必要条件，在调控β-mRNA的翻译中起着重要作用。当肿瘤组织中的3′UTR端缺失时，β-F1-ATP合成酶的合成下降2倍左右[2]。研究认为3′UTR端结构与肿瘤细胞中β-mRNA绑定蛋白结合，导致mRNA转录活性受损[17]。HUR蛋白作为β-mRNA绑定蛋白的一种，可以和3′UTR端结合，在乳腺癌中高表达，并伴随β-F1-ATP合成酶的低表达，已成为乳腺癌的独立预后因子[18]。近年来，研究者们又发现MicroRNA-127-5p(miR-127-5p)能够靶向β-F1-ATP合成酶mRNA的3′UTR端，导致β-F1-ATP合成酶的翻译受到抑制[17]。miR-127-5p是一个推测的抑癌MicroRNA，它的具体功能仍在研究阶段。另有研究发现人类G3BP1(GTPase Activating Protein (SH3 Domain) Binding Protein 1)也能与β-F1-ATP合成酶mRNA的3′UTR端结合，抑制β-F1-ATP合成酶mRNA的转录[19]。G3BP (RasGAP SH3 domain binding protein) 是一种Ras-GAP-SH3结构域特异性结合蛋白，参与Ras下游信号通路，属于RNA结合蛋白家族。G3BP具有核酸内切酶、DNA解旋酶活性，能够诱导应急颗粒的形成，参与多种细胞生长、分化、凋亡和RNA代谢的信号通路。已经发现G3BP在多种肿瘤组织和细胞中高表达,并且与侵袭转移相关。G3BP与ATP合成酶的相关作用为肿瘤研究提供了新的思路。除了3′UTR端介导的转录沉默外，miRNA介导的转录后基因沉默也影响β-F1-ATP合成酶的表达。
3.2 DNA的甲基化
研究显示：ATP合成酶的水平下调与DNA甲基化增高有关，应用甲基化抑制剂5-氮杂胞苷作用后，ATP合成酶的活性上调，肿瘤细胞的耐药性下降[12]。
3.3 内源性线粒体ATP合成酶的抑制蛋白
内源性线粒体ATP合成酶F1亚基的抑制蛋白(inhibitory factor 1，IF1)的功能主要表现为抑制线粒体ATP合成酶的水解活性[20]，防止能量的消耗。实验发现IF1在乳腺、肠、肺癌中表达升高，导致糖酵解增加，ATP合成酶活性下降，线粒体膜电位的上升，与ATP合成酶抑制剂Oligomycin造成的效果相似。利用SiRNA技术沉默细胞的IF1表达，结果发现细胞糖酵解下降，ATP酶活性升高[21]。在肠癌细胞中IF1促进线粒体超极化，同时产生活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)，促进核转录因子-κB(nuclear transcription factor-kappa B，NF-κB)途径的转录活性，导致细胞增殖及Bcl-xL介导的药物耐药[22]。在肝癌细胞中，IF1也参与线粒体ATP合成酶的调节，同时还参与肿瘤细胞对糖的利用[23]。IF的表达对于肿瘤细胞能量代谢的调节提供了额外的机制。
通过对线粒体ATP合成酶调节机制的研究，希望能够人为调控ATP合成酶的水平，从而达到影响肿瘤发生发展的作用。
4 总结
恶性肿瘤具有独特的生物能量现象，表现为糖酵解增加，线粒体功能降低，主要体现在线粒体ATP合成酶的表达下降，及糖酵解酶的升高，是肿瘤化疗耐药及预后不良的重要的指示。由于肿瘤在线粒体生物能量现象方面表现出无组织特异性，是肿瘤细胞共有的特征，那么针对生物能量的靶向治疗研究是非常有前途的，等待着我们继续深入钻研。考虑到线粒体ATP合成酶与肿瘤耐药有相关性，并导致疾病预后不良，那么干预线粒体ATP合成酶的表达，是否能够逆转耐药呢？进一步探索线粒体ATP合成酶的调控及引发耐药的机制，寻找逆转耐药的新靶点，将是我们今后的研究方向。
引言
研究显示肿瘤组织具有以糖酵解为主要供能、有氧磷酸化途径下调的独特生物能量特征。早在1930年，Otto Warburg就提出了著名的“瓦伯格效应”假说：肿瘤细胞降低线粒体有氧磷酸化的功能，而通过糖酵解增加而获取能量[1]。时至今日，“瓦伯格效应”已经逐步得到验证，在肾癌、肠癌、乳腺癌、肺腺癌等组织中糖酵解反应的关键酶表达上调，同时伴随有氧磷酸化活性下降[2]。线粒体是细胞内氧化磷酸化和形成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的主要场所，有细胞的“动力工厂”之称。而线粒体ATP合成酶是线粒体中有氧磷酸化的核心酶，学者认为线粒体ATP合成酶的表达水平决定细胞的生物能量活性[3]，与肿瘤发生发展、化疗耐药及预后密切相关。本文结合肿瘤的生物能量特色，探索线粒体ATP合成酶与化疗耐药及疾病预后的关系，为寻找新的治疗方法提供理论依据。现就ATP合成酶的生物学特性、调控机制、与肿瘤临床的关系综述如下。
1 线粒体ATP合成酶的生物学特性
线粒体是真核细胞内提供能量的细胞器，其中ATP合成酶(F1F0-ATP synthase,ATPase)是参与能量转化合成ATP的主要分子结构[4]。F1F0-ATP合成酶位于线粒体的内膜上，主要由两大部分组成，包括膜外的F1亚单位和嵌入膜内的F0亚单位，二者通过一个中央茎杆紧密联系。其中F1亚单位中β亚基(β-F1-ATPase)的结合位点具有催化ATP合成或水解的活性，因此线粒体ATP合成酶的很多功能都与β-F1-ATPase有关，目前国外研究最多的也是β-F1-ATPase。线粒体F1F0-ATP合成酶具有ATP的合成、水解功能，是线粒体进行氧化反应产生能量过程的关键酶。研究发现在非糖酵解供能的正常细胞中，线粒体ATP合成酶不仅参与机体能量转化，还能有效执行细胞的程序性死亡，维持新陈代谢的正常运行。以前普遍认为线粒体ATP合成酶只在线粒体上表达，最近很多研究发现该酶复合物也存在于很多细胞的细胞膜外表面，被称为质膜异位F1F0-ATP合成酶，它作为多种配体的受体参与脂类代谢的调控、控制内皮细胞的增殖与分化以及肿瘤的免疫识别标志[5]等，但细胞表面异位的ATP合成酶与线粒体ATP合成酶是否具有相同的结构、功能甚至联系，仍需进一步探讨。
2 线粒体ATP合成酶与肿瘤的关系
2.1 线粒体ATP合成酶与肿瘤能量代谢的关系
实验证明，线粒体ATP合成酶在多种肿瘤组织中表达下降，具体表现为β亚基(β-F1-ATPase)的表达下调，是肿瘤细胞特有的生物能量体现[6]。线粒体ATP合成酶活性下调，提示细胞通过有氧磷酸化获取能量的途径减少，进一步验证肿瘤特有的生物能量理论。在此理论基础上发明了正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography-Computed Tomography,PET-CT)检查，并已经广泛应用于临床。有些学者认为，有氧磷酸化水平受到抑制，是肿瘤发展的先决条件[7]。恶性肿瘤的这种生物能量特征无组织特异性，多种肿瘤组织具有相似的能量代谢蛋白组学，即表现为β-F1-ATPase/甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase,GAPDH)比率下降的特征，能预测肿瘤侵袭力及化疗疗效[8]。
2.2 线粒体ATP合成酶与肿瘤耐药的关系
研究发现线粒体ATP合成酶不仅在肿瘤组织中表达下降，在肿瘤耐药细胞中也同样表达下降，提示肿瘤的化疗耐药与其线粒体ATP合成酶低表达有关。对结肠癌的耐药研究发现，耐药细胞中的ATP合成酶活性较正常细胞下降(P=0.028 6)，正常细胞中加入ATP合成酶抑制剂后，肿瘤细胞的增生活性较之前明显提高，与化疗药物有强烈的拮抗作用。人为下调ATP合成酶后，该细胞表现出很强的耐药活性。上述结果提示ATP合成酶下调与氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)耐药有关[9]。对慢性粒细胞白血病的耐药研究显示，耐药细胞中β-F1-ATP合成酶蛋白及其信使核糖核酸(messenger ribonucleicacid，mRNA)表达较亲本细胞呈明显下调。人为上调线粒体ATP合成酶的水平，发现该细胞对化疗耐药及凋亡受阻。对其原代细胞进行研究，发现急变期的细胞β-F1-ATP合成酶表达水平较加速期及慢性期明显降低，显示线粒体ATP合成酶参与慢性粒细胞白血病的耐药形成，其耐药机制与线粒体ATP合成酶基因的甲基化相关[10]。对卵巢癌的耐药研究显示，对顺铂耐药的卵巢癌细胞中β-F1-ATP合成酶的表达明显下降，但加入糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖(2-deoxy-D-glucose,2-DG)处理后，卵巢癌细胞的耐药性下降，提示对于β-F1-ATP合成酶表达下降的耐药卵巢癌细胞可以使用顺铂联合2-DG的治疗方案，通过靶向治疗肿瘤细胞的能量代谢途径而提高顺铂的治疗效果[11]。对于线粒体ATP合成酶导致耐药的机制的研究正在进行中。
2.3 线粒体ATP合成酶与肿瘤预后的关系
ATP合成酶低表达的特点被定义为肿瘤细胞的生物能量特色，为多种肿瘤的预后提供了重要的指示。对104例原发性结肠腺癌患者进行生存预后分析，发现患者的病理标本中线粒体β-F1-ATP合成酶的表达水平与预后明显相关，β-F1-ATP合成酶的表达水平明显下调的患者提示预后不良[2]。台湾一项关于结直肠癌的预后研究显示，β-F1-ATP合成酶低表达的患者五年生存率仅为27%，而高表达的患者为60% (P=0.042)[12]。对肺腺癌及乳腺癌的预后分析研究也得到了相似的结果[2, 13]。在多发性骨髓瘤的研究中，学者发现患者的血液中存在β-F1-ATP合成酶的自身抗体，抗体水平与预后成正相关，根据结果推断当β-F1-ATP合成酶低表达时，自身抗体水平也较低，故提示预后不佳，与前文的结论相符合[14]。线粒体ATP合成酶作为预后预测因子，给临床工作提供了新的思路。
2.4 线粒体ATP合成酶与肿瘤治疗的进展
研究显示，肿瘤特有的生物能量特征能够在一定程度上预测某些药物的治疗反应，具体表现为β-F1-ATP合成酶下降的结肠癌细胞对5-FU的敏感性同样下降，提示治疗效果不佳[15]。通过调控线粒体ATP合成酶的活性，靶向肿瘤细胞的能量代谢特征，成为目前新型的治疗策略之一。研究发现二氯乙酸盐(dichloroacetate,DCA)作为丙酮酸脱氢酶的激活剂，能够上调ATP合成酶的β亚基，从而抑制乳癌细胞增生，导致细胞死亡[16]。
3 线粒体ATP合成酶的调节机制
无论在肿瘤细胞还是耐药细胞中，线粒体ATP合成酶均为低表达，那么导致ATP合成酶表达水平下调的机制是什么呢？目前研究显示有三个机制可影响线粒体ATP合成酶的表达。
3.1 转录后水平的调控
研究发现肿瘤细胞的ATP合成酶β亚基(β-F1-ATP合成酶)mRNA水平并没有明显改变，但β亚基的mRNA(β-mRNA)存在转录后修饰导致基因沉默，造成线粒体ATP合成酶表达水平下降及肿瘤细胞中生物能量的下调。其中β-mRNA的3′非翻译区(untranslated regions,UTR)即3′UTR端结构作为内核糖体进入位点，是合成蛋白质的必要条件，在调控β-mRNA的翻译中起着重要作用。当肿瘤组织中的3′UTR端缺失时，β-F1-ATP合成酶的合成下降2倍左右[2]。研究认为3′UTR端结构与肿瘤细胞中β-mRNA绑定蛋白结合，导致mRNA转录活性受损[17]。HUR蛋白作为β-mRNA绑定蛋白的一种，可以和3′UTR端结合，在乳腺癌中高表达，并伴随β-F1-ATP合成酶的低表达，已成为乳腺癌的独立预后因子[18]。近年来，研究者们又发现MicroRNA-127-5p(miR-127-5p)能够靶向β-F1-ATP合成酶mRNA的3′UTR端，导致β-F1-ATP合成酶的翻译受到抑制[17]。miR-127-5p是一个推测的抑癌MicroRNA，它的具体功能仍在研究阶段。另有研究发现人类G3BP1(GTPase Activating Protein (SH3 Domain) Binding Protein 1)也能与β-F1-ATP合成酶mRNA的3′UTR端结合，抑制β-F1-ATP合成酶mRNA的转录[19]。G3BP (RasGAP SH3 domain binding protein) 是一种Ras-GAP-SH3结构域特异性结合蛋白，参与Ras下游信号通路，属于RNA结合蛋白家族。G3BP具有核酸内切酶、DNA解旋酶活性，能够诱导应急颗粒的形成，参与多种细胞生长、分化、凋亡和RNA代谢的信号通路。已经发现G3BP在多种肿瘤组织和细胞中高表达,并且与侵袭转移相关。G3BP与ATP合成酶的相关作用为肿瘤研究提供了新的思路。除了3′UTR端介导的转录沉默外，miRNA介导的转录后基因沉默也影响β-F1-ATP合成酶的表达。
3.2 DNA的甲基化
研究显示：ATP合成酶的水平下调与DNA甲基化增高有关，应用甲基化抑制剂5-氮杂胞苷作用后，ATP合成酶的活性上调，肿瘤细胞的耐药性下降[12]。
3.3 内源性线粒体ATP合成酶的抑制蛋白
内源性线粒体ATP合成酶F1亚基的抑制蛋白(inhibitory factor 1，IF1)的功能主要表现为抑制线粒体ATP合成酶的水解活性[20]，防止能量的消耗。实验发现IF1在乳腺、肠、肺癌中表达升高，导致糖酵解增加，ATP合成酶活性下降，线粒体膜电位的上升，与ATP合成酶抑制剂Oligomycin造成的效果相似。利用SiRNA技术沉默细胞的IF1表达，结果发现细胞糖酵解下降，ATP酶活性升高[21]。在肠癌细胞中IF1促进线粒体超极化，同时产生活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)，促进核转录因子-κB(nuclear transcription factor-kappa B，NF-κB)途径的转录活性，导致细胞增殖及Bcl-xL介导的药物耐药[22]。在肝癌细胞中，IF1也参与线粒体ATP合成酶的调节，同时还参与肿瘤细胞对糖的利用[23]。IF的表达对于肿瘤细胞能量代谢的调节提供了额外的机制。
通过对线粒体ATP合成酶调节机制的研究，希望能够人为调控ATP合成酶的水平，从而达到影响肿瘤发生发展的作用。
4 总结
恶性肿瘤具有独特的生物能量现象，表现为糖酵解增加，线粒体功能降低，主要体现在线粒体ATP合成酶的表达下降，及糖酵解酶的升高，是肿瘤化疗耐药及预后不良的重要的指示。由于肿瘤在线粒体生物能量现象方面表现出无组织特异性，是肿瘤细胞共有的特征，那么针对生物能量的靶向治疗研究是非常有前途的，等待着我们继续深入钻研。考虑到线粒体ATP合成酶与肿瘤耐药有相关性，并导致疾病预后不良，那么干预线粒体ATP合成酶的表达，是否能够逆转耐药呢？进一步探索线粒体ATP合成酶的调控及引发耐药的机制，寻找逆转耐药的新靶点，将是我们今后的研究方向。