引用本文： 邱怀雨, 刘洪娟, 程康鹏, 徐全刚, 康皓, 宋宏鲁, 周欢粉, 魏世辉. 成人血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体阳性与水通道蛋白4抗体阳性视神经炎的临床特征及预后分析. 中华眼底病杂志, 2019, 35(5): 465-469. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.05.008 复制
髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体与水通道蛋白-4（AQP-4）抗体检测不仅在视神经炎（ON）的分型和诊断中发挥重要作用，还对疾病的预后和治疗也具有很强的指导作用。MOG抗体阳性ON（MOG-ON）常见于儿童，但在临床实践中我们发现一些成人ON血清MOG抗体也呈阳性。有关这类患者的发病特征、治疗效果、疾病预后等方面是否具有其自身特点及其与其他类型ON有何差别目前尚不清楚。既往研究多集中于分析MOG抗体阳性与AQP-4抗体阳性的视神经脊髓炎（NMO）谱系疾病（NMOSD）中神经内科的临床特征差异，而针对MOG-ON与AQP-4抗体阳性ON（AQP4-ON）的临床特征差异的研究却较为少见。为此，我们对比分析了一组MOG-ON、AQP4-ON成年患者的临床特征，以期为临床早期诊断、有效治疗这两种ON提供理论依据。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性研究。2015年12月至2018年2月在中国人民解放军总医院以及首都医科大学附属北京朝阳医院眼科诊治的ON患者132例162只眼纳入本研究。其中，男性24例30只眼，女性108例132只眼。年龄18～72岁，平均年龄37.77岁。双眼发病30例，单眼发病102例。MOG-ON 42例49只眼，占例数的31.8%；AQP4-ON 90例113只眼，占例数的68.2%。未发现双抗体阳性者。MOG-ON、AQP4-ON患者中分别有1、9例以脊髓症状首发，41、81例以ON为首发症状。MOG-ON与AQP4-ON患者之间性别分布比较，差异有统计学意义（χ2=12.729，P=0.001）；年龄（t=0.502，P=0.608）、发病眼别（χ2=1.288，P=0.182）及视力分布（χ2=0.551，P=0.357）比较，差异均无统计学意义（表1）。
表1
MOG-ON与AQP4-ON患者年龄、性别分布、发病眼别及视力分布比较
纳入标准：（1）发病时年龄≥18岁且随访至少1年；（2）表现为急性或亚急性视力丧失；（3）发病时至少有下列两种情况：眼部疼痛运动、相对性瞳孔传入障碍、异常视觉诱发反应、色觉障碍和视野缺损；（4）糖皮质激素（以下简称激素）治疗前检测血清MOG抗体阳性或AQP-4抗体阳性；（5）临床资料完善。排除标准：（1）未行血清MOG抗体或AQP-4抗体检测；（2）既往已有明确多发性硬化或NMO的诊断；（3）临床资料不全或随访时间不足1年以及失访病例。
整理所有入组患者的末次随访BCVA、ON年复发次数、视盘水肿发生率等临床资料，颅脑和视神经增强MRI等影像学资料，血清自身免疫性抗体及脑脊液检测结果。将病灶（表现为长T2、T1增强信号）累及视神经（包括眶内段、管内段和颅内段）称为前段，累及视交叉和视束称为后段。血清自身免疫性抗体检测指标包括抗SSA/抗SSB抗体、抗dsDNA抗体、类风湿因子、抗核抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体、人类白细胞抗原-B27。脑脊液检测指标包括白细胞计数及IgG水平。对比分析MOG-ON、AQP4-ON患者ON临床特征、血清及脑脊液检测结果的差异。
所有患者均在急性期接受静脉注射甲泼尼龙琥珀酸钠（1000 mg/d）连续治疗3～5 d；然后改为口服醋酸泼尼松片（1 mg/kg·d），依据个体情况逐渐减量。随访时间12～25个月，平均随访时间15个月。出院后3个月内每月随访，出院3个月后每3个月随访；如有再次发作及时门诊随访。对比分析MOG-ON、AQP4-ON患者激素依赖发生率、末次随访BCVA、出现脊髓症状以及末次随访发生脊髓炎的情况。将激素逐渐减量过程中或停用激素30 d内又出现ON的急性发作定义为激素依赖。脊髓炎为患者出现肢体无力、感觉异常或大小便异常并经神经内科确诊。
采用SPSS 22. 0软件行统计分析。计数资料比较使用 χ2 检验，计量资料比较使用 t 检验。P＜0. 05为差异有统计学意义。
2 结果
与AQP4-ON患者比较，MOG-ON患者ON的年复发次数更高（t=3.760，P=0.005），视盘水肿发生率（χ2=14.777，P＜0.001）及激素依赖发生率（χ2=25.496，P＜0.001）更高，视力预后更好（χ2=28.759，P＜0.001）（表2）。
表2
MOG-ON、AQP4-ON患者ON临床特征比较
MRI检查结果显示，MOG-ON、AQP4-ON患者累及视神经的部位均较长；共9例患者病变累及前后段，包括MOG-ON 5例，AQP4-ON 4例。MOG-ON患者更容易累及前段，AQP4-ON患者更容易累及后段；两者累及病变部位比较，差异有统计学意义（χ2=5.447，P=0.015）。有2例MOG-ON患者眼底检查未见明显视盘水肿，而MRI检查可见视神经鞘膜及其周围的强化信号（图1）；AQP4-ON患者未见到类似表现。
图1
MOG-ON患者彩色眼底及眼眶MRI像。1A示彩色眼底像，未见明显异常；1B示MRI冠状位扫描像，右眼视神经鞘膜强化信号（白箭）；1C示MRI横断位扫描像，右眼视神经鞘膜周围组织强化信号（白箭）
AQP4-ON患者合并自身免疫性抗体的比例明显高于MOG-ON患者，差异有统计学意义（χ2=20.453，P＜0.001）。脑脊液检测结果显示，MOG-ON、AQP4-ON患者白细胞计数均在正常范围内；AQP4-ON患者IgG水平较MOG-ON患者明显升高，差异有统计学意义（t=8.669，P＜0.001）（表3）。
表3
MOG-ON、AQP4-ON患者全身情况比较
随访过程中，MOG-ON、AQP4-ON患者中分别有6、23例新出现脊髓症状。末次随访时，MOG-ON、AQP4-ON患者中分别有7、29例发生脊髓炎；两者比较，差异有统计学意义（χ2=3.494，P=0.046）。
3 讨论
2015年国际NMO诊断小组修订了NMOSD的诊断标准，将经典的NMO归为NMOSD的一部分，分为AQP4-IgG阳性和阴性，并进行了详细的细分，扩大了NMOSD的疾病谱[1-2]。由于MOG-IgG在AQP4-IgG阴性的NMOSD患者中经常被检测到，所以逐渐引起学者们的注意并形成研究热点。
研究表明，针对MOG的自身免疫性疾病具有年龄依赖性，在年龄较小的儿童中，MOG抗体阳性率更高。Reindl等[3]研究发现，MOG抗体在儿童获得性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病（ADS）中的阳性率为35%，年龄越小的患儿临床表现越倾向于急性播散性脑脊髓炎（AEDM），而成人多为NMOSD类似的临床表现。本组42例成人MOG-ON患者，其中41例以ON为首发症状；随访期间，最终出现颅脑脊髓相关症状7例。这表明成人MOG抗体阳性大多以ON为主要临床表现。同时，MOG抗体阳性的患儿脑脊液细胞计数常常增高。Sepulveda等[4]和Jarius等[5]针对成人MOG抗体阳性ADS的大型队列研究结果显示，患者脑脊液细胞数均未增多。本组MOG-ON患者脑脊液白细胞计数在正常范围内。这提示成人MOG-ON有着与NMOSD类似的临床表现。
研究发现，MOG-IgG阳性的NMOSD患者临床特征与经典AQP4-IgG阳性的NMOSD在颅脑病变有所不同[6]。本研究结果显示，MOG-ON、AQP4-ON患者均容易复发，而前者年复发次数更高。在MRI表现上，两者都常见视路的长节段受累；MOG-ON患者更容易累及前段，AQP4-ON患者更容易累及后段。该结果与Zhou等[7]研究结果一致。另外，我们还发现部分MOG-ON患者的MRI也会表现为视神经鞘及其周围的组织强化。有研究发现，两者在脊髓的表现上也有区别[8]。MOG抗体阳性NMOSD脊髓病灶多表现为多发的长节段脊髓病灶，50%的MOG抗体阳性脊髓病灶个数大于1个；而AQP4抗体阳性NMOSD脊髓病灶均为单个病灶，但病灶长度更长[8]。累及的部位上，MOG抗体阳性者以胸腰段为主，脊髓圆锥受累更常见；AQP4抗体阳性的长节段脊髓受累以颈胸髓为主，受累面积多超过脊髓横截面积的1/2[9]。这提示临床，结合眼部视路、脊髓等影像学表现，可以作为临床鉴别MOG抗体阳性和AQP4抗体阳性NMOSD的特点，做到早期诊断。
本组42例MOG-ON患者中，1例之前出现脊髓症状，41例以ON为首发症状；而90例AQP4-ON患者中，9例之前出现脊髓症状，81例以ON为首发症状。如此高的ON首发比例应该与我们学科特点有关，脊髓炎患者大多首诊于神经内科。本研究中最终分别有16.7%的MOG-ON患者、32.2%的AQP4-ON患者发生脊髓炎。这提示AQP4-ON更容易累及脊髓，导致全身症状的出现。
与AQP4-ON比较，MOG-ON更容易复发，表现为激素依赖的患者比例较高；但在视力预后上，77.6%的MOG-ON患者最终随访视力大于0.5，而AQP4-ON仅有31.9%的患者视力大于0.5。这说明MOG-ON对激素治疗反应好，针对其容易复发的特点，强调在激素减量时可以减慢速度。而AQP4-ON发病时激素治疗反应差，需要在急性发作期联合多种治疗手段，积极早期控制病情。
Kitley等[10]研究发现，MOG抗体阳性患者相比于AQP4抗体阳性患者更容易发生ON。本组MOG-ON占31.8%，而AQP4-ON占68.2%。Sato等[11]在215例患者的研究中发现，7.4%的患者为MOG抗体阳性，64.7%的患者为AQP4抗体阳性。MOG抗体阳性容易累及视神经；但构成比例上，AQP4-ON却明显占大部分，这是否说明MOG-ON的发病率比AQP4-ON低，目前研究结果尚存争议[12-13]。我们认为这一差异的形成可能存在AQP4-ON发病率高的因素，也可能是由于病例的来源特点。本组患者主要来源于全国各地的转诊或当地治疗效果不佳，辗转来北京治疗者；而MOG-ON一般治疗预后尚可，患者在当地医院可以获得有效治疗或视力预后比较满意。相反，AQP4-ON常常治疗效果不满意，转诊或去眼科综合性优势医院就诊的大部分是这类患者。在患者构成中，可能会出现AQP4-ON患者明显多于MOG-ON患者的情况，所以将来需要不同层次医院的多中心合作来分析。
本研究结果表明，MOG-ON临床特征与AQP4-ON不同，其视盘水肿发生率和复发率较高，合并自身免疫性抗体比例较低，视力预后较好；MOG-ON更易表现为激素依赖，在激素减量或停药1个月内易复发，所以需要缓慢减量或小剂量维持治疗，或早期加用免疫抑制剂治疗。AQP4-ON易累及视交叉和视束，发生脊髓炎的比例较高。但本研究仍存在一些不足：（1）回顾性研究；（2）部分患者入院时存在以往发作的病史，而发作次数对视力预后会产生影响。这些不足尚有待今后研究加以完善。
髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体与水通道蛋白-4（AQP-4）抗体检测不仅在视神经炎（ON）的分型和诊断中发挥重要作用，还对疾病的预后和治疗也具有很强的指导作用。MOG抗体阳性ON（MOG-ON）常见于儿童，但在临床实践中我们发现一些成人ON血清MOG抗体也呈阳性。有关这类患者的发病特征、治疗效果、疾病预后等方面是否具有其自身特点及其与其他类型ON有何差别目前尚不清楚。既往研究多集中于分析MOG抗体阳性与AQP-4抗体阳性的视神经脊髓炎（NMO）谱系疾病（NMOSD）中神经内科的临床特征差异，而针对MOG-ON与AQP-4抗体阳性ON（AQP4-ON）的临床特征差异的研究却较为少见。为此，我们对比分析了一组MOG-ON、AQP4-ON成年患者的临床特征，以期为临床早期诊断、有效治疗这两种ON提供理论依据。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性研究。2015年12月至2018年2月在中国人民解放军总医院以及首都医科大学附属北京朝阳医院眼科诊治的ON患者132例162只眼纳入本研究。其中，男性24例30只眼，女性108例132只眼。年龄18～72岁，平均年龄37.77岁。双眼发病30例，单眼发病102例。MOG-ON 42例49只眼，占例数的31.8%；AQP4-ON 90例113只眼，占例数的68.2%。未发现双抗体阳性者。MOG-ON、AQP4-ON患者中分别有1、9例以脊髓症状首发，41、81例以ON为首发症状。MOG-ON与AQP4-ON患者之间性别分布比较，差异有统计学意义（χ2=12.729，P=0.001）；年龄（t=0.502，P=0.608）、发病眼别（χ2=1.288，P=0.182）及视力分布（χ2=0.551，P=0.357）比较，差异均无统计学意义（表1）。
表1
MOG-ON与AQP4-ON患者年龄、性别分布、发病眼别及视力分布比较
纳入标准：（1）发病时年龄≥18岁且随访至少1年；（2）表现为急性或亚急性视力丧失；（3）发病时至少有下列两种情况：眼部疼痛运动、相对性瞳孔传入障碍、异常视觉诱发反应、色觉障碍和视野缺损；（4）糖皮质激素（以下简称激素）治疗前检测血清MOG抗体阳性或AQP-4抗体阳性；（5）临床资料完善。排除标准：（1）未行血清MOG抗体或AQP-4抗体检测；（2）既往已有明确多发性硬化或NMO的诊断；（3）临床资料不全或随访时间不足1年以及失访病例。
整理所有入组患者的末次随访BCVA、ON年复发次数、视盘水肿发生率等临床资料，颅脑和视神经增强MRI等影像学资料，血清自身免疫性抗体及脑脊液检测结果。将病灶（表现为长T2、T1增强信号）累及视神经（包括眶内段、管内段和颅内段）称为前段，累及视交叉和视束称为后段。血清自身免疫性抗体检测指标包括抗SSA/抗SSB抗体、抗dsDNA抗体、类风湿因子、抗核抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体、人类白细胞抗原-B27。脑脊液检测指标包括白细胞计数及IgG水平。对比分析MOG-ON、AQP4-ON患者ON临床特征、血清及脑脊液检测结果的差异。
所有患者均在急性期接受静脉注射甲泼尼龙琥珀酸钠（1000 mg/d）连续治疗3～5 d；然后改为口服醋酸泼尼松片（1 mg/kg·d），依据个体情况逐渐减量。随访时间12～25个月，平均随访时间15个月。出院后3个月内每月随访，出院3个月后每3个月随访；如有再次发作及时门诊随访。对比分析MOG-ON、AQP4-ON患者激素依赖发生率、末次随访BCVA、出现脊髓症状以及末次随访发生脊髓炎的情况。将激素逐渐减量过程中或停用激素30 d内又出现ON的急性发作定义为激素依赖。脊髓炎为患者出现肢体无力、感觉异常或大小便异常并经神经内科确诊。
采用SPSS 22. 0软件行统计分析。计数资料比较使用 χ2 检验，计量资料比较使用 t 检验。P＜0. 05为差异有统计学意义。
2 结果
与AQP4-ON患者比较，MOG-ON患者ON的年复发次数更高（t=3.760，P=0.005），视盘水肿发生率（χ2=14.777，P＜0.001）及激素依赖发生率（χ2=25.496，P＜0.001）更高，视力预后更好（χ2=28.759，P＜0.001）（表2）。
表2
MOG-ON、AQP4-ON患者ON临床特征比较
MRI检查结果显示，MOG-ON、AQP4-ON患者累及视神经的部位均较长；共9例患者病变累及前后段，包括MOG-ON 5例，AQP4-ON 4例。MOG-ON患者更容易累及前段，AQP4-ON患者更容易累及后段；两者累及病变部位比较，差异有统计学意义（χ2=5.447，P=0.015）。有2例MOG-ON患者眼底检查未见明显视盘水肿，而MRI检查可见视神经鞘膜及其周围的强化信号（图1）；AQP4-ON患者未见到类似表现。
图1
MOG-ON患者彩色眼底及眼眶MRI像。1A示彩色眼底像，未见明显异常；1B示MRI冠状位扫描像，右眼视神经鞘膜强化信号（白箭）；1C示MRI横断位扫描像，右眼视神经鞘膜周围组织强化信号（白箭）
AQP4-ON患者合并自身免疫性抗体的比例明显高于MOG-ON患者，差异有统计学意义（χ2=20.453，P＜0.001）。脑脊液检测结果显示，MOG-ON、AQP4-ON患者白细胞计数均在正常范围内；AQP4-ON患者IgG水平较MOG-ON患者明显升高，差异有统计学意义（t=8.669，P＜0.001）（表3）。
表3
MOG-ON、AQP4-ON患者全身情况比较
随访过程中，MOG-ON、AQP4-ON患者中分别有6、23例新出现脊髓症状。末次随访时，MOG-ON、AQP4-ON患者中分别有7、29例发生脊髓炎；两者比较，差异有统计学意义（χ2=3.494，P=0.046）。
3 讨论
2015年国际NMO诊断小组修订了NMOSD的诊断标准，将经典的NMO归为NMOSD的一部分，分为AQP4-IgG阳性和阴性，并进行了详细的细分，扩大了NMOSD的疾病谱[1-2]。由于MOG-IgG在AQP4-IgG阴性的NMOSD患者中经常被检测到，所以逐渐引起学者们的注意并形成研究热点。
研究表明，针对MOG的自身免疫性疾病具有年龄依赖性，在年龄较小的儿童中，MOG抗体阳性率更高。Reindl等[3]研究发现，MOG抗体在儿童获得性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病（ADS）中的阳性率为35%，年龄越小的患儿临床表现越倾向于急性播散性脑脊髓炎（AEDM），而成人多为NMOSD类似的临床表现。本组42例成人MOG-ON患者，其中41例以ON为首发症状；随访期间，最终出现颅脑脊髓相关症状7例。这表明成人MOG抗体阳性大多以ON为主要临床表现。同时，MOG抗体阳性的患儿脑脊液细胞计数常常增高。Sepulveda等[4]和Jarius等[5]针对成人MOG抗体阳性ADS的大型队列研究结果显示，患者脑脊液细胞数均未增多。本组MOG-ON患者脑脊液白细胞计数在正常范围内。这提示成人MOG-ON有着与NMOSD类似的临床表现。
研究发现，MOG-IgG阳性的NMOSD患者临床特征与经典AQP4-IgG阳性的NMOSD在颅脑病变有所不同[6]。本研究结果显示，MOG-ON、AQP4-ON患者均容易复发，而前者年复发次数更高。在MRI表现上，两者都常见视路的长节段受累；MOG-ON患者更容易累及前段，AQP4-ON患者更容易累及后段。该结果与Zhou等[7]研究结果一致。另外，我们还发现部分MOG-ON患者的MRI也会表现为视神经鞘及其周围的组织强化。有研究发现，两者在脊髓的表现上也有区别[8]。MOG抗体阳性NMOSD脊髓病灶多表现为多发的长节段脊髓病灶，50%的MOG抗体阳性脊髓病灶个数大于1个；而AQP4抗体阳性NMOSD脊髓病灶均为单个病灶，但病灶长度更长[8]。累及的部位上，MOG抗体阳性者以胸腰段为主，脊髓圆锥受累更常见；AQP4抗体阳性的长节段脊髓受累以颈胸髓为主，受累面积多超过脊髓横截面积的1/2[9]。这提示临床，结合眼部视路、脊髓等影像学表现，可以作为临床鉴别MOG抗体阳性和AQP4抗体阳性NMOSD的特点，做到早期诊断。
本组42例MOG-ON患者中，1例之前出现脊髓症状，41例以ON为首发症状；而90例AQP4-ON患者中，9例之前出现脊髓症状，81例以ON为首发症状。如此高的ON首发比例应该与我们学科特点有关，脊髓炎患者大多首诊于神经内科。本研究中最终分别有16.7%的MOG-ON患者、32.2%的AQP4-ON患者发生脊髓炎。这提示AQP4-ON更容易累及脊髓，导致全身症状的出现。
与AQP4-ON比较，MOG-ON更容易复发，表现为激素依赖的患者比例较高；但在视力预后上，77.6%的MOG-ON患者最终随访视力大于0.5，而AQP4-ON仅有31.9%的患者视力大于0.5。这说明MOG-ON对激素治疗反应好，针对其容易复发的特点，强调在激素减量时可以减慢速度。而AQP4-ON发病时激素治疗反应差，需要在急性发作期联合多种治疗手段，积极早期控制病情。
Kitley等[10]研究发现，MOG抗体阳性患者相比于AQP4抗体阳性患者更容易发生ON。本组MOG-ON占31.8%，而AQP4-ON占68.2%。Sato等[11]在215例患者的研究中发现，7.4%的患者为MOG抗体阳性，64.7%的患者为AQP4抗体阳性。MOG抗体阳性容易累及视神经；但构成比例上，AQP4-ON却明显占大部分，这是否说明MOG-ON的发病率比AQP4-ON低，目前研究结果尚存争议[12-13]。我们认为这一差异的形成可能存在AQP4-ON发病率高的因素，也可能是由于病例的来源特点。本组患者主要来源于全国各地的转诊或当地治疗效果不佳，辗转来北京治疗者；而MOG-ON一般治疗预后尚可，患者在当地医院可以获得有效治疗或视力预后比较满意。相反，AQP4-ON常常治疗效果不满意，转诊或去眼科综合性优势医院就诊的大部分是这类患者。在患者构成中，可能会出现AQP4-ON患者明显多于MOG-ON患者的情况，所以将来需要不同层次医院的多中心合作来分析。
本研究结果表明，MOG-ON临床特征与AQP4-ON不同，其视盘水肿发生率和复发率较高，合并自身免疫性抗体比例较低，视力预后较好；MOG-ON更易表现为激素依赖，在激素减量或停药1个月内易复发，所以需要缓慢减量或小剂量维持治疗，或早期加用免疫抑制剂治疗。AQP4-ON易累及视交叉和视束，发生脊髓炎的比例较高。但本研究仍存在一些不足：（1）回顾性研究；（2）部分患者入院时存在以往发作的病史，而发作次数对视力预后会产生影响。这些不足尚有待今后研究加以完善。
