玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物治疗渗出型老年性黄斑变性（wAMD）的有效性已被证实，其药物包括贝伐单抗、雷珠单抗等单克隆抗体类药物和阿柏西普、康柏西普等融合蛋白类药物。但仍有部分患者经抗VEGF药物治疗后疗效不佳，包括初治无应答或应答不佳，甚至治疗过程中病情反复。由于抗VEGF药物的作用靶点及分子特点不同，抗VEGF药物的更换应用以及给药模式、给药剂量、给药间歇期的调整等，成为疗效欠佳的应对策略。但现存的众多研究所得结果不尽相同，视网膜解剖结构的恢复获益更多，视力改善相对困难。何种治疗方案获益最大，仍有待大样本临床随机对照研究和长期随访进一步探索。
引用本文： 杜雪利, 李文博, 胡博杰. 渗出型老年性黄斑变性治疗中抗血管内皮生长因子药物治疗中更换应用的研究进展. 中华眼底病杂志, 2018, 34(5): 498-503. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.05.021 复制
老年性黄斑变性（AMD）根据其病理改变主要分为渗出型和萎缩型两种类型，虽然80%的患者为萎缩型AMD，但视力丧失严重（视力低于0.1或以下）的AMD中，90%是由以脉络膜新生血管（CNV）为特点的渗出型AMD（wAMD）引起[1, 2]。2004年第一个抗血管内皮生长因子（VEGF）药物的出现[3]，为wAMD患者带来希望。目前玻璃体腔注射抗VEGF药物已成为AMD的一线治疗方法。虽然抗VEGF药物治疗wAMD的有效性已被证实，但仍有患者治疗效果欠佳，包括初治无应答或应答不佳，甚至治疗过程中病情反复。鉴于不同抗VEGF药物的分子特点及作用靶点不同，抗VEGF药物的更换和（或）治疗剂量、治疗模式及治疗间歇期的调整逐渐成为应对疗效欠佳的一种选择。然而，关于这些策略的有效性和安全性尚未达成共识。本文就近年抗VEGF药物治疗wAMD的研究进展作一综述，以期为改善临床wAMD的治疗效果提供参考方案。
1 抗VEGF药物的应用
目前常用抗VEGF药物主要有两大类：单克隆抗体类和融合蛋白类，均能有效改善wAMD患者的最佳矫正视力（BCVA）和降低中心凹视网膜厚度（CRT）。单克隆抗体类药物主要包括贝伐单抗和雷珠单抗，均可与所有VEGF-A受体结合，两者的差异在于雷珠单抗仅含Fab片段，分子量小，易穿过视网膜，较少触发补体Fc片段介导的免疫反应。融合蛋白类药物主要包括阿柏西普和康柏西普，为基因重组的可溶性VEGF受体（VEGFR）融合蛋白，能结合所有VEGF-A、VEGF-B受体以及胎盘生长因子受体，康柏西普还能与VEGFR2和VEGFR4结构域结合[4]。
近年，有学者对不同抗VEGF药物的治疗效果、费用及其安全性进行了对比分析，以期更好的个体化选择药物。Sarwar等[5]的Cochrance数据对比分析了阿柏西普与雷珠单抗2年期的治疗效果，结果发现，两者对BCVA的改善基本相似；光相干断层扫描（OCT）所见视网膜内和（或）视网膜下液的吸收，阿柏西普治疗组优于雷珠单抗治疗组。Park等[6]在对贝伐单抗、雷珠单抗和阿柏西普的对比研究中发现，三种药物治疗效果并无显著差异；阿柏西普的给药次数较少，可减轻医患双方的治疗负担。Jin等[7]研究发现玻璃体腔注射康柏西普后，血清VEGF浓度开始降低时间早于雷珠单抗，且下降幅度大。综合上述对比研究，融合蛋白类药物对视网膜渗出液的吸收具有优势，多数学者倾向应用于视网膜色素上皮脱离明显的患者；康柏西普对血清VEGF浓度影响较大，由此推断全身副反应发生率相对高。但目前两类抗VEGF药物，在wAMD的治疗中BCVA改善、眼部及全身并发症均无统计学差异。
此外，第一个被批准用于治疗wAMD的抗VEGF药物派加他尼钠，属于核糖核酸寡聚体，选择性与VEGF-A165、血小板衍生因子结合[8]。此类药物主要是预防wAMD患者视力进一步丧失，而难以提高视力，目前临床应用相对较少。
2 抗VEGF药物更换应用的提出
尽管抗VEGF药物的应用显著提高了患者BCVA预后，但临床上仍有10%～30%的患者疗效不佳[9]。主要包括以下几种情况：初始治疗无应答或反应较差，或初始治疗有效停药复发，甚至初始治疗有效维持治疗期间病情反复。上述几种情况的界定目前尚无统一定义。初始治疗无应答表现为，经过连续几次玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗后，OCT上视网膜下和（或）内渗出液无明显吸收，且BCVA无改变或下降，任何一次随访期间均无明显改善。初始治疗反应较差是指随访过程中，视网膜渗出液、BCVA均有暂时性改善，但最终渗出液并未完全吸收，BCVA与治疗前比较无明显提高。部分wAMD患者对抗VEGF药物治疗初始反应较好，视网膜下和（或）内渗出液吸收、BCVA明显提高，维持治疗期间或中断治疗后，病情反复，BCVA下降，视网膜下和（或）内渗出液再次出现。
目前认为部分患者疗效不佳是由于机体产生快速抗药反应或耐药现象发生。Gasperini等[10]报道2次玻璃体腔注射抗VEGF药物之后患者可出现快速抗药反应，通过提高注射频率或增加药物剂量也不能得到改善，停药一段时间或换用类似其他药物继续治疗后得到改善。回顾性研究发现，wAMD患眼接受玻璃体腔注射雷珠单抗治疗后，高达17%的患者血清中可检测出抗雷珠单抗抗体，但与耐药现象的关系有待进一步证实[11]。耐药现象的可能机制包括：（1）不同wAMD患者玻璃体内VEGF-A浓度不同，给药剂量不能充分阻断VEGF发挥作用[12]。（2）其他促血管生成细胞因子的上调表达[13]。（3）机体对抗VEGF药物产生免疫反应[11]。鉴于以上原因，临床上对此类患者尝试抗VEGF药物的更换应用，作为新的治疗方案。此外，部分患者在治疗中更换抗VEGF药物是由于经济因素或个人意愿。
3 抗VEGF药物更换应用的方案
3.1 单克隆抗体类药物与融合蛋白类药物间的互换
临床上对疗效欠佳的wAMD患者采用单克隆抗体类药物与融合蛋白类药物相互更换，主要依据两类药物的作用靶点存在差异。融合蛋白类药物出现在单克隆抗体类药物之后，因此目前融合蛋白类药物治疗单克隆抗体类药物疗效欠佳的报道较多[14-18]。之前接受每月一次贝伐单抗或雷珠单抗治疗，随访观察2年后，分别有51.5%和67.4%的wAMD患者视网膜内和（或）下渗出液持续存在[19]。Patel等[20]报道3例接受单克隆抗体类药物治疗后视网膜渗出液持续存在的患者，更换为阿柏西普治疗后，渗出液完全或接近完全吸收，且BCVA均有提高。更多的研究结果也支持更换为融合蛋白类药物可改善视网膜渗出液和BCVA这一结论[21, 22] 。但是也有部分研究随访发现，更换药物后尽管视网膜渗出液吸收较理想，但BCVA提高不具有统计学意义[23-29]。另有部分研究发现，单克隆抗体类药物换为融合蛋白类药物治疗后，视网膜形态学、BCVA也得到改善。Waizel等[30]对19只眼接受3次阿柏西普治疗后更换为贝伐单抗，治疗后患眼CRT显著降低，21.1%、36.8%的患眼BCVA提高分别超过3行和1行。另外，极少数wAMD患者换药后病情进展，BCVA持续下降。Singh等[17]在对换药治疗研究中发现，随访结束时，11.5%的患眼BCVA低于0.1。针对更换为融合蛋白类药物后BCVA及视网膜渗出液出现短暂改善后复发者，又更换回单克隆抗体类药物继续治疗，视功能及视网膜解剖上再次得到改善。由此推断两类药物交替使用针对病情反复的治疗更具有意义[31]。
3.2 同类药物间的互换
治疗wAMD的同类药物作用靶点基本类似，治疗效果相近[32]。同类药物之间的更换使用主要依据不同药物的持续作用时间、治疗费用及对全身其他系统的影响。Vottonen和Kankaanpää[33]对需要长期接受抗VEGF药物（贝伐单抗或雷珠单抗或阿柏西普）治疗的wAMD病例进行分析，发现每月注射贝伐单抗维持治疗是最经济的治疗方案，而雷珠单抗维持治疗方案花费最高。部分研究认为，采用贝伐单抗治疗方案，眼内炎、眼压升高、视网膜出血、心脑血管事件发生率相对高，但与雷珠单抗、阿柏西普治疗对比发现，差异均无统计学意义[34-37]。临床中贝伐单抗更换为雷珠单抗治疗较为常见。Gasperini等[10]发现尽管贝伐单抗与雷珠单抗发生抗药反应之后，两者互换继续治疗BCVA或视网膜水肿程度均有可能得到改善，但由贝伐单抗更换为雷珠单抗治疗，视网膜水肿程度的改善效果更为明显。也有雷珠单抗治疗效果不佳者更换为贝伐单抗的研究，随访一段时间后，平均BCVA保持稳定，视网膜下液不同程度吸收，认为这一方案也行之有效[38]。
3.3 给药模式的转换
抗VEGF药物不同给药模式的研究主要集中于寻求疗效最佳且治疗成本相对较低的最佳方案。目前临床应用主要是连续注射3个月后，依据检查评估按需给药（PRN）模式，在保证治疗效果的前提下，尽最大可能降低患者治疗负担。Mantel等[39]进行的单臂临床研究即wAMD患眼接受3个月雷珠单抗基础治疗后，坚持定期随访，若视网膜渗出液转阴则继续随访，若视网膜渗出液存在则进入下一轮治疗，随访12个月，大多数患眼BCVA提高，差异有统计学意义且负担相对小。Takayama等[40]对一组wAMD患者行阿柏西普1+PRN和3+PRN对比观察治疗，随访12个月，两组患者BCVA、CRT均得到改善，且差异无统计学意义；3+PRN组患眼中心凹脉络膜厚度下降更多，与1+PRN组比较，差异有统计学意义。部分学者对更换为融合蛋白类药物后不同给药模式的疗效进行了对比观察研究。Ricci等[41]将既往对单克隆抗体类药物反应较差的wAMD患眼，随机分为固定间歇期治疗组和PRN组，随访1年时，固定间歇期治疗组患眼解剖形态学和视功能改善均有统计学意义，而PRN组患眼解剖形态学也显著改善，但BCVA提高无统计学意义。另外，抗VEGF药物缓释装置可能成为一种新的给药模式，如雷珠单抗缓释装置的实用性在动物模型中已被证实[42, 43]。此外，阿柏西普复合水溶胶给药系统，通过可控性方式释放阿柏西普也在研究阶段。这些新技术旨在研发能够替代玻璃体腔注射的给药方法或途径。
3.4 给药剂量的变换
wAMD的抗VEGF药物治疗剂量可参考玻璃体腔及血液中药物浓度，药物的玻璃体腔浓度与血药浓度能反应其治疗效果与系统安全性。鉴于不同wAMD患者玻璃体腔VEGF浓度不同，有学者提出，增加抗VEGF药物剂量可用于既往治疗效果不佳的患者。Wykoff等[44]对一组平均接受24次雷珠单抗0.5 mg治疗的难治性wAMD患者，将药物剂量提高到2.0 mg，随访2年发现，多数患者的BCVA及CRT均有明显改善。Fung等[45]在提高雷珠单抗剂量对持续性和（或）复发性wAMD的疗效评估研究中发现，高剂量雷珠单抗（2.0 mg）组患眼较0.5 mg治疗组BCVA和CRT获益更多。然而，Lai等[46]采用不同剂量贝伐单抗治疗一组wAMD患眼，结果发现，1.25 mg与2.50 mg治疗组患者CRT改变无明显差异，前者BCVA提高较后者明显。作者认为，这一结果可能与大剂量贝伐单抗的局部副作用，以及两组患者AMD的分型存在差异相关。
3.5 给药间歇期的调整
给药间歇期的调整主要依据抗VEGF药物半衰期、持续作用时间及病灶有无活动性。临床工作中发现，缩短给药间歇期可以很大程度改善患眼对抗VEGF药物的耐药反应。Stewart等[47]对一组贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普每月给药1次治疗效果不佳的wAMD患者，将给药间歇期缩短为2周，观察药代动力学、BCVA及CRT的变化，发现缩短给药间歇期可提高抗VEGF药物的最低结合活性，视网膜内和（或）下渗出液吸收，BCVA未继续下降。提示缩短给药间歇期短期可获益，但长期疗效仍有待进一步研究。但给药间歇期缩短为2周，明显增加了医患双方负担，同时对患者的依从性要求也更高。有学者认为，缩短给药间歇期，以2周为单位较合理，目前短于2周的给药间歇期的wAMD的方案尚未通过美国食品药品监督管理局批准[48]。
3.6 其他
另有一些关于单克隆抗体类药物疗效欠佳的wAMD更换为派加他尼钠治疗有效的研究。Shiragami等[49]针对单抗隆抗体类药物抵抗或联合单克隆抗体及光动力疗法（PDT）治疗效果不佳的wAMD患者，更换为派加他尼钠治疗，随访12个月发现，98%的患者BCVA显著提高，54%的患者黄斑水肿消失，27%的患者黄斑水肿减轻。Inoue等[50]研究了雷珠单抗初始治疗有效，出于费用限制，更换为每6周玻璃体腔注射1次派加他尼钠维持治疗，患眼BCVA也能保持相对稳定。
4 抗VEGF药物更换应用的疗效评价
4.1 视网膜形态学
抗VEGF药物与其受体结合，阻止新生血管形成，减少渗漏，OCT上表现为CRT降低，即视网膜下和（或）视网膜层间渗出液吸收。多数wAMD患者更换药物后，视网膜形态学上都能得到短暂或较持久的改善。单克隆抗体类药物更换为融合蛋白类药物治疗有效，考虑与融合蛋白分子结构特点及结合靶点多密切相关[14, 25]。融合蛋白类药物更换为单克隆抗体类药物的研究较少，视网膜形态学改善的机制尚不清楚。贝伐单抗更换为雷珠单抗治疗，视网膜层间水肿显著改善，考虑与二者分子大小与转运方式有关。贝伐单抗分子大，通过Müller细胞转运的方式到达病灶部位[51]，层间水肿破坏了视网膜的正常解剖结构，损伤Müller细胞；而雷珠单抗分子小，通过扩散到达视网膜各层，因而雷珠单抗对层间水肿更有效[52]。
少数患眼更换药物治疗后视网膜形态学无明显好转，首先考虑wAMD诊断是否准确[53]，若同时合并息肉样脉络膜血管病变（PCV）时则疗效稍差[54]。VEGF并非是PCV的主要致病因子，PDT或联合抗VEGF药物治疗才是首选[55-57]。另外，与wAMD的CNV分型、AMD风险基因、换药时机、病程长短、年龄、全身因素（如高体重指数）也密切相关。典型性CNV治疗效果较好，隐匿性CNV以及具有补体因子H、HTRA1/ARMS2、C3、CFB/C2及载脂蛋白E风险基因的wAMD患者出现无应答的概率较大[58]，期待未来关于基因的研究能辅助开展AMD的个体化治疗。
4.2 视力
更换药物后多数患眼视力保持稳定，部分患眼视力提高，少数患眼持续下降。换药后视力提高不理想的可能有以下几方面原因：（1）治疗前OCT上以视网膜内渗出液为主的患眼，较以视网膜下渗出液为主的患眼视力提高不明显，甚至治疗前后对比无提高。其原因可能与视网膜内渗出液直接损伤了视网膜的结构、视细胞、神经细胞，导致视功能恢复受限有关；而表现为以视网膜下渗出液为主的患眼，视网膜神经纤维层整体结构、细胞间连接相对完整，对视细胞功能的损伤较小[59]。（2）治疗前患眼存在不同程度视神经萎缩者，视力预后差[60]。有学者提出，玻璃体腔注射抗VEGF药物会加快视神经萎缩进程[61]，但结果有待进一步证实。（3）视网膜下纤维组织形成影响视力恢复。结缔组织生长因子（CTGF）在CNV及组织纤维化过程中的作用已被证实，VEGF上调CTGF的表达，而CTGF负反馈抑制CNV形成，如此循环致纤维组织堆积[62]。然而，抗VEGF药物导致视网膜下纤维组织形成的机制尚不明确。Hwang等[63]报道7例接受贝伐单抗或雷珠单抗治疗的AMD患者，在不伴视网膜下出血的情况下出现视网膜下组织纤维化，5例患者给药间歇期不规律，平均为5周，考虑与不适当的给药间歇期有关。越长且不规律的给药间歇期对视网膜组织造成不良刺激，色素上皮细胞化生，形成纤维组织。
更换药物治疗后视网膜形态结构恢复稳定而视力无提高甚至下降，不应被定义为治疗失败而放弃后续治疗。临床工作中发现，若大量视网膜下和（或）内渗出液不被干预，很可能进一步发展出现视网膜出血，导致严重视野缺损、视力急剧下降，严重影响患者生活质量。另外，随着玻璃体腔注药次数的增加，眼内压升高、眼内感染、眼底出血、视神经萎缩等并发症也陆续被报道[64, 65]，全身系统副反应的报道目前尚少。
老年性黄斑变性（AMD）根据其病理改变主要分为渗出型和萎缩型两种类型，虽然80%的患者为萎缩型AMD，但视力丧失严重（视力低于0.1或以下）的AMD中，90%是由以脉络膜新生血管（CNV）为特点的渗出型AMD（wAMD）引起[1, 2]。2004年第一个抗血管内皮生长因子（VEGF）药物的出现[3]，为wAMD患者带来希望。目前玻璃体腔注射抗VEGF药物已成为AMD的一线治疗方法。虽然抗VEGF药物治疗wAMD的有效性已被证实，但仍有患者治疗效果欠佳，包括初治无应答或应答不佳，甚至治疗过程中病情反复。鉴于不同抗VEGF药物的分子特点及作用靶点不同，抗VEGF药物的更换和（或）治疗剂量、治疗模式及治疗间歇期的调整逐渐成为应对疗效欠佳的一种选择。然而，关于这些策略的有效性和安全性尚未达成共识。本文就近年抗VEGF药物治疗wAMD的研究进展作一综述，以期为改善临床wAMD的治疗效果提供参考方案。
1 抗VEGF药物的应用
目前常用抗VEGF药物主要有两大类：单克隆抗体类和融合蛋白类，均能有效改善wAMD患者的最佳矫正视力（BCVA）和降低中心凹视网膜厚度（CRT）。单克隆抗体类药物主要包括贝伐单抗和雷珠单抗，均可与所有VEGF-A受体结合，两者的差异在于雷珠单抗仅含Fab片段，分子量小，易穿过视网膜，较少触发补体Fc片段介导的免疫反应。融合蛋白类药物主要包括阿柏西普和康柏西普，为基因重组的可溶性VEGF受体（VEGFR）融合蛋白，能结合所有VEGF-A、VEGF-B受体以及胎盘生长因子受体，康柏西普还能与VEGFR2和VEGFR4结构域结合[4]。
近年，有学者对不同抗VEGF药物的治疗效果、费用及其安全性进行了对比分析，以期更好的个体化选择药物。Sarwar等[5]的Cochrance数据对比分析了阿柏西普与雷珠单抗2年期的治疗效果，结果发现，两者对BCVA的改善基本相似；光相干断层扫描（OCT）所见视网膜内和（或）视网膜下液的吸收，阿柏西普治疗组优于雷珠单抗治疗组。Park等[6]在对贝伐单抗、雷珠单抗和阿柏西普的对比研究中发现，三种药物治疗效果并无显著差异；阿柏西普的给药次数较少，可减轻医患双方的治疗负担。Jin等[7]研究发现玻璃体腔注射康柏西普后，血清VEGF浓度开始降低时间早于雷珠单抗，且下降幅度大。综合上述对比研究，融合蛋白类药物对视网膜渗出液的吸收具有优势，多数学者倾向应用于视网膜色素上皮脱离明显的患者；康柏西普对血清VEGF浓度影响较大，由此推断全身副反应发生率相对高。但目前两类抗VEGF药物，在wAMD的治疗中BCVA改善、眼部及全身并发症均无统计学差异。
此外，第一个被批准用于治疗wAMD的抗VEGF药物派加他尼钠，属于核糖核酸寡聚体，选择性与VEGF-A165、血小板衍生因子结合[8]。此类药物主要是预防wAMD患者视力进一步丧失，而难以提高视力，目前临床应用相对较少。
2 抗VEGF药物更换应用的提出
尽管抗VEGF药物的应用显著提高了患者BCVA预后，但临床上仍有10%～30%的患者疗效不佳[9]。主要包括以下几种情况：初始治疗无应答或反应较差，或初始治疗有效停药复发，甚至初始治疗有效维持治疗期间病情反复。上述几种情况的界定目前尚无统一定义。初始治疗无应答表现为，经过连续几次玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗后，OCT上视网膜下和（或）内渗出液无明显吸收，且BCVA无改变或下降，任何一次随访期间均无明显改善。初始治疗反应较差是指随访过程中，视网膜渗出液、BCVA均有暂时性改善，但最终渗出液并未完全吸收，BCVA与治疗前比较无明显提高。部分wAMD患者对抗VEGF药物治疗初始反应较好，视网膜下和（或）内渗出液吸收、BCVA明显提高，维持治疗期间或中断治疗后，病情反复，BCVA下降，视网膜下和（或）内渗出液再次出现。
目前认为部分患者疗效不佳是由于机体产生快速抗药反应或耐药现象发生。Gasperini等[10]报道2次玻璃体腔注射抗VEGF药物之后患者可出现快速抗药反应，通过提高注射频率或增加药物剂量也不能得到改善，停药一段时间或换用类似其他药物继续治疗后得到改善。回顾性研究发现，wAMD患眼接受玻璃体腔注射雷珠单抗治疗后，高达17%的患者血清中可检测出抗雷珠单抗抗体，但与耐药现象的关系有待进一步证实[11]。耐药现象的可能机制包括：（1）不同wAMD患者玻璃体内VEGF-A浓度不同，给药剂量不能充分阻断VEGF发挥作用[12]。（2）其他促血管生成细胞因子的上调表达[13]。（3）机体对抗VEGF药物产生免疫反应[11]。鉴于以上原因，临床上对此类患者尝试抗VEGF药物的更换应用，作为新的治疗方案。此外，部分患者在治疗中更换抗VEGF药物是由于经济因素或个人意愿。
3 抗VEGF药物更换应用的方案
3.1 单克隆抗体类药物与融合蛋白类药物间的互换
临床上对疗效欠佳的wAMD患者采用单克隆抗体类药物与融合蛋白类药物相互更换，主要依据两类药物的作用靶点存在差异。融合蛋白类药物出现在单克隆抗体类药物之后，因此目前融合蛋白类药物治疗单克隆抗体类药物疗效欠佳的报道较多[14-18]。之前接受每月一次贝伐单抗或雷珠单抗治疗，随访观察2年后，分别有51.5%和67.4%的wAMD患者视网膜内和（或）下渗出液持续存在[19]。Patel等[20]报道3例接受单克隆抗体类药物治疗后视网膜渗出液持续存在的患者，更换为阿柏西普治疗后，渗出液完全或接近完全吸收，且BCVA均有提高。更多的研究结果也支持更换为融合蛋白类药物可改善视网膜渗出液和BCVA这一结论[21, 22] 。但是也有部分研究随访发现，更换药物后尽管视网膜渗出液吸收较理想，但BCVA提高不具有统计学意义[23-29]。另有部分研究发现，单克隆抗体类药物换为融合蛋白类药物治疗后，视网膜形态学、BCVA也得到改善。Waizel等[30]对19只眼接受3次阿柏西普治疗后更换为贝伐单抗，治疗后患眼CRT显著降低，21.1%、36.8%的患眼BCVA提高分别超过3行和1行。另外，极少数wAMD患者换药后病情进展，BCVA持续下降。Singh等[17]在对换药治疗研究中发现，随访结束时，11.5%的患眼BCVA低于0.1。针对更换为融合蛋白类药物后BCVA及视网膜渗出液出现短暂改善后复发者，又更换回单克隆抗体类药物继续治疗，视功能及视网膜解剖上再次得到改善。由此推断两类药物交替使用针对病情反复的治疗更具有意义[31]。
3.2 同类药物间的互换
治疗wAMD的同类药物作用靶点基本类似，治疗效果相近[32]。同类药物之间的更换使用主要依据不同药物的持续作用时间、治疗费用及对全身其他系统的影响。Vottonen和Kankaanpää[33]对需要长期接受抗VEGF药物（贝伐单抗或雷珠单抗或阿柏西普）治疗的wAMD病例进行分析，发现每月注射贝伐单抗维持治疗是最经济的治疗方案，而雷珠单抗维持治疗方案花费最高。部分研究认为，采用贝伐单抗治疗方案，眼内炎、眼压升高、视网膜出血、心脑血管事件发生率相对高，但与雷珠单抗、阿柏西普治疗对比发现，差异均无统计学意义[34-37]。临床中贝伐单抗更换为雷珠单抗治疗较为常见。Gasperini等[10]发现尽管贝伐单抗与雷珠单抗发生抗药反应之后，两者互换继续治疗BCVA或视网膜水肿程度均有可能得到改善，但由贝伐单抗更换为雷珠单抗治疗，视网膜水肿程度的改善效果更为明显。也有雷珠单抗治疗效果不佳者更换为贝伐单抗的研究，随访一段时间后，平均BCVA保持稳定，视网膜下液不同程度吸收，认为这一方案也行之有效[38]。
3.3 给药模式的转换
抗VEGF药物不同给药模式的研究主要集中于寻求疗效最佳且治疗成本相对较低的最佳方案。目前临床应用主要是连续注射3个月后，依据检查评估按需给药（PRN）模式，在保证治疗效果的前提下，尽最大可能降低患者治疗负担。Mantel等[39]进行的单臂临床研究即wAMD患眼接受3个月雷珠单抗基础治疗后，坚持定期随访，若视网膜渗出液转阴则继续随访，若视网膜渗出液存在则进入下一轮治疗，随访12个月，大多数患眼BCVA提高，差异有统计学意义且负担相对小。Takayama等[40]对一组wAMD患者行阿柏西普1+PRN和3+PRN对比观察治疗，随访12个月，两组患者BCVA、CRT均得到改善，且差异无统计学意义；3+PRN组患眼中心凹脉络膜厚度下降更多，与1+PRN组比较，差异有统计学意义。部分学者对更换为融合蛋白类药物后不同给药模式的疗效进行了对比观察研究。Ricci等[41]将既往对单克隆抗体类药物反应较差的wAMD患眼，随机分为固定间歇期治疗组和PRN组，随访1年时，固定间歇期治疗组患眼解剖形态学和视功能改善均有统计学意义，而PRN组患眼解剖形态学也显著改善，但BCVA提高无统计学意义。另外，抗VEGF药物缓释装置可能成为一种新的给药模式，如雷珠单抗缓释装置的实用性在动物模型中已被证实[42, 43]。此外，阿柏西普复合水溶胶给药系统，通过可控性方式释放阿柏西普也在研究阶段。这些新技术旨在研发能够替代玻璃体腔注射的给药方法或途径。
3.4 给药剂量的变换
wAMD的抗VEGF药物治疗剂量可参考玻璃体腔及血液中药物浓度，药物的玻璃体腔浓度与血药浓度能反应其治疗效果与系统安全性。鉴于不同wAMD患者玻璃体腔VEGF浓度不同，有学者提出，增加抗VEGF药物剂量可用于既往治疗效果不佳的患者。Wykoff等[44]对一组平均接受24次雷珠单抗0.5 mg治疗的难治性wAMD患者，将药物剂量提高到2.0 mg，随访2年发现，多数患者的BCVA及CRT均有明显改善。Fung等[45]在提高雷珠单抗剂量对持续性和（或）复发性wAMD的疗效评估研究中发现，高剂量雷珠单抗（2.0 mg）组患眼较0.5 mg治疗组BCVA和CRT获益更多。然而，Lai等[46]采用不同剂量贝伐单抗治疗一组wAMD患眼，结果发现，1.25 mg与2.50 mg治疗组患者CRT改变无明显差异，前者BCVA提高较后者明显。作者认为，这一结果可能与大剂量贝伐单抗的局部副作用，以及两组患者AMD的分型存在差异相关。
3.5 给药间歇期的调整
给药间歇期的调整主要依据抗VEGF药物半衰期、持续作用时间及病灶有无活动性。临床工作中发现，缩短给药间歇期可以很大程度改善患眼对抗VEGF药物的耐药反应。Stewart等[47]对一组贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普每月给药1次治疗效果不佳的wAMD患者，将给药间歇期缩短为2周，观察药代动力学、BCVA及CRT的变化，发现缩短给药间歇期可提高抗VEGF药物的最低结合活性，视网膜内和（或）下渗出液吸收，BCVA未继续下降。提示缩短给药间歇期短期可获益，但长期疗效仍有待进一步研究。但给药间歇期缩短为2周，明显增加了医患双方负担，同时对患者的依从性要求也更高。有学者认为，缩短给药间歇期，以2周为单位较合理，目前短于2周的给药间歇期的wAMD的方案尚未通过美国食品药品监督管理局批准[48]。
3.6 其他
另有一些关于单克隆抗体类药物疗效欠佳的wAMD更换为派加他尼钠治疗有效的研究。Shiragami等[49]针对单抗隆抗体类药物抵抗或联合单克隆抗体及光动力疗法（PDT）治疗效果不佳的wAMD患者，更换为派加他尼钠治疗，随访12个月发现，98%的患者BCVA显著提高，54%的患者黄斑水肿消失，27%的患者黄斑水肿减轻。Inoue等[50]研究了雷珠单抗初始治疗有效，出于费用限制，更换为每6周玻璃体腔注射1次派加他尼钠维持治疗，患眼BCVA也能保持相对稳定。
4 抗VEGF药物更换应用的疗效评价
4.1 视网膜形态学
抗VEGF药物与其受体结合，阻止新生血管形成，减少渗漏，OCT上表现为CRT降低，即视网膜下和（或）视网膜层间渗出液吸收。多数wAMD患者更换药物后，视网膜形态学上都能得到短暂或较持久的改善。单克隆抗体类药物更换为融合蛋白类药物治疗有效，考虑与融合蛋白分子结构特点及结合靶点多密切相关[14, 25]。融合蛋白类药物更换为单克隆抗体类药物的研究较少，视网膜形态学改善的机制尚不清楚。贝伐单抗更换为雷珠单抗治疗，视网膜层间水肿显著改善，考虑与二者分子大小与转运方式有关。贝伐单抗分子大，通过Müller细胞转运的方式到达病灶部位[51]，层间水肿破坏了视网膜的正常解剖结构，损伤Müller细胞；而雷珠单抗分子小，通过扩散到达视网膜各层，因而雷珠单抗对层间水肿更有效[52]。
少数患眼更换药物治疗后视网膜形态学无明显好转，首先考虑wAMD诊断是否准确[53]，若同时合并息肉样脉络膜血管病变（PCV）时则疗效稍差[54]。VEGF并非是PCV的主要致病因子，PDT或联合抗VEGF药物治疗才是首选[55-57]。另外，与wAMD的CNV分型、AMD风险基因、换药时机、病程长短、年龄、全身因素（如高体重指数）也密切相关。典型性CNV治疗效果较好，隐匿性CNV以及具有补体因子H、HTRA1/ARMS2、C3、CFB/C2及载脂蛋白E风险基因的wAMD患者出现无应答的概率较大[58]，期待未来关于基因的研究能辅助开展AMD的个体化治疗。
4.2 视力
更换药物后多数患眼视力保持稳定，部分患眼视力提高，少数患眼持续下降。换药后视力提高不理想的可能有以下几方面原因：（1）治疗前OCT上以视网膜内渗出液为主的患眼，较以视网膜下渗出液为主的患眼视力提高不明显，甚至治疗前后对比无提高。其原因可能与视网膜内渗出液直接损伤了视网膜的结构、视细胞、神经细胞，导致视功能恢复受限有关；而表现为以视网膜下渗出液为主的患眼，视网膜神经纤维层整体结构、细胞间连接相对完整，对视细胞功能的损伤较小[59]。（2）治疗前患眼存在不同程度视神经萎缩者，视力预后差[60]。有学者提出，玻璃体腔注射抗VEGF药物会加快视神经萎缩进程[61]，但结果有待进一步证实。（3）视网膜下纤维组织形成影响视力恢复。结缔组织生长因子（CTGF）在CNV及组织纤维化过程中的作用已被证实，VEGF上调CTGF的表达，而CTGF负反馈抑制CNV形成，如此循环致纤维组织堆积[62]。然而，抗VEGF药物导致视网膜下纤维组织形成的机制尚不明确。Hwang等[63]报道7例接受贝伐单抗或雷珠单抗治疗的AMD患者，在不伴视网膜下出血的情况下出现视网膜下组织纤维化，5例患者给药间歇期不规律，平均为5周，考虑与不适当的给药间歇期有关。越长且不规律的给药间歇期对视网膜组织造成不良刺激，色素上皮细胞化生，形成纤维组织。
更换药物治疗后视网膜形态结构恢复稳定而视力无提高甚至下降，不应被定义为治疗失败而放弃后续治疗。临床工作中发现，若大量视网膜下和（或）内渗出液不被干预，很可能进一步发展出现视网膜出血，导致严重视野缺损、视力急剧下降，严重影响患者生活质量。另外，随着玻璃体腔注药次数的增加，眼内压升高、眼内感染、眼底出血、视神经萎缩等并发症也陆续被报道[64, 65]，全身系统副反应的报道目前尚少。