黄斑水肿是引起以糖尿病视网膜病变和视网膜静脉阻塞为代表的视网膜血管疾病患者视力下降的常见原因。激光光凝在过去几十年中一直是该类疾病的主要治疗方法。近年来随着抗血管内皮生长因子药物和类固醇激素缓释剂等新型眼内药物的应用，使得糖尿病黄斑水肿和继发于视网膜静脉阻塞的黄斑水肿得以较好的控制，导致传统激光光凝治疗适应证范围逐渐缩小。但值得注意的是，目前眼内药物的治疗存在可能的风险和并发症，其治疗效果和安全性还需要更长期的验证，仍无法完全替代激光光凝。新型激光的出现，在同样有效的治疗基础上，更有可能减少视网膜损伤。因而，应再度审视激光光凝在视网膜血管疾病治疗中的价值，合理选择适应证，提高其安全性和有效性。
引用本文： 王海燕, 王雨生. 再度审视激光光凝在视网膜血管疾病治疗中的价值. 中华眼底病杂志, 2018, 34(5): 424-428. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2018.05.002 复制
以糖尿病视网膜病变（DR）和视网膜静脉阻塞（RVO）为代表的视网膜血管疾病是眼底疾病中的常见病和多发病，黄斑水肿（ME）是引起视力下降的常见原因[1, 2]；疾病发展到后期或严重时出现视网膜缺血缺氧，引起出血、渗出和牵拉等严重并发症，最终可因新生血管性青光眼而失明[3, 4]。大量循证医学证据支持，激光光凝在过去几十年中一直是该类疾病的主要治疗方法[5-8]。近年来，随着抗血管内皮生长因子（VEGF）药物和类固醇激素缓释剂等新型眼内药物的出现，使得糖尿病黄斑水肿（DME）和RVO-ME得以较好的控制，在提高视力方面更具优势，逐渐成为主流疗法之一[9-16]。然而，抗VEGF药物和类固醇激素治疗ME的长期疗效和安全性仍未被广泛认知。尽管目前激光光凝治疗的适应证范围有所缩小，但随着激光新技术的出现，在疗效确切的基础上向损伤更小和更易操作的方向发展，明显优于传统激光光凝，其临床应用价值不容忽视；特别是针对一些缺血性眼病，激光光凝仍是重要的治疗手段。
1 激光光凝可以作为部分ME患者的二线治疗或补充治疗方案
以局灶性光凝和格栅样光凝为主的物理治疗，曾一度为治疗DME和RVO-ME的主要疗法。长期的临床实践证实，激光光凝可以稳定视力，并能减缓中重度的视力下降[7, 8]。近年来，基础研究证实ME发病过程中有炎症和VEGF的参与，因此玻璃体腔注射类固醇激素以及VEGF拮抗剂已被广泛应用于DME和RVO-ME的治疗，并被多个指南或专家共识列为一线治疗方案[16-19]。然而，激光光凝对于部分ME患者仍有其适用范围。
1.1 DME的治疗
玻璃体腔注射抗VEGF药物已成为目前治疗DME的一线方案，特别是针对累及黄斑中心凹的DME[2]。多项随机临床研究结果显示，经抗VEGF药物治疗者的视力优于激光光凝治疗者，且其发生视力下降的概率更低，视网膜水肿的消退更明显[9, 10]。类固醇激素可以作为DME的二线治疗方案。新型眼内类固醇激素缓释剂可以在较长时间内稳定视力，更适合于慢性DME、抗VEGF药物治疗无反应或者有重大心血管事件病史不宜接受抗VEGF药物治疗者以及人工晶状体眼等[12, 14]。同时联合激光光凝治疗可以降低光凝或眼内给药次数[20]。
对于未累及中心凹的DME，常有微动脉瘤和毛细血管引起的渗漏，仍然可使用局灶性光凝或格栅样光凝，并特别适合于黄斑视网膜厚度＜300 μm者或同时伴有持续存在的玻璃体黄斑粘连者[19, 21]。对于中低收入国家的患者，局灶性光凝和格栅样光凝仍可以考虑作为治疗ME的首选[15]。而激光光凝联合玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗可以减少注射次数，并且延迟光凝对于初始视力差的患者更容易提高视力[22]。因此，对于抗VEGF药物治疗后仍有持续性ME的患者，可考虑激光光凝治疗。由于顽固性DME可能与周边无灌注相关，所以，光凝周边无灌注区也可以用来治疗抗VEGF药物和眼内类固醇激素治疗无效的顽固性DME[23]。
1.2 RVO-ME的治疗
对于视网膜中央静脉阻塞（CRVO）导致的ME，格栅样光凝无法提高患者视力[24, 25]；其一线治疗方案为抗VEGF药物或类固醇激素眼内注射[16, 25]。但目前对于抗VEGF药物起始治疗的次数仍存在争议，大多数临床指南和专家共识推荐每月治疗，起始3次，后续按需治疗的方案。地塞米松缓释剂的作用时间可以维持3～6个月，并且可以应用于抗VEGF药物治疗无效的难治性ME。
对于顽固性ME，一方面可考虑在抗VEGF药物和眼内类固醇激素类药物之间更换药物；另一方面，对于这些持续性ME且视力低于0.5的患者，格栅样光凝可能会有一定收益[25]。对于未达到缺血性CRVO诊断标准的患者，如果周边部存在少量无灌注区（1～10个视盘面积），早期对于无灌注区激光光凝联合抗VEGF药物治疗会减轻ME并提高视力[26]。
黄斑区激光光凝目前是视网膜分支静脉阻塞继发ME的二线治疗方案，适用于抗VEGF药物和类固醇激素治疗无效的患者[7, 27]。而激光光凝联合抗VEGF药物治疗可以更好的提高视力，延长治疗效果的持续时间，并减少治疗次数[28, 29]。
2 激光光凝仍是治疗缺血性视网膜血管病的重要手段，联合抗VEGF药物治疗可以延缓缺血进展，并有可能提高视力
2.1 激光光凝对于黄斑缺血伴ME的治疗
ME同时伴有黄斑缺血是传统意义上的难治性ME。不论是DME还是RVO-ME伴发黄斑缺血，抗VEGF药物治疗均有可能提高患者视力并延缓缺血区的进展，但很难逆转视网膜缺血情况[30-35]。原因可能与白细胞瘀滞（leukostasis）有关。因此，理论上眼内类固醇激素治疗有可能减轻这部分ME[12, 36-39]。临床研究表明，25.9%～36.0%的ME患眼眼内并未见VEGF升高，可部分解释这些患者对抗VEGF药物治疗反应较差的结果[40, 41]。对于此类患者，抗VEGF药物不但不能逆转缺血区的视网膜灌注，反而有可能掩盖缺血状态[34]。临床需提高对缺血进展的警惕。目前已有病例报道证实，眼内应用抗VEGF药物可能会引发视网膜缺血的加重或黄斑区无血管区的扩大[42-45]。但有关抗VEGF药物是否会加重黄斑缺血，还需要大范围多中心临床试验的证实[46]。在抗VEGF药物和眼内类固醇激素治疗无效的情况下，对于伴有周边无灌注区的患者，周边部视网膜光凝或象限性视网膜光凝有可能控制ME发展，但很难提高视力[25, 47]；对于重度黄斑缺血伴ME的患者，激光光凝和眼内药物治疗都没有明显疗效，目前只能观察。考虑到黄斑缺血可能是增生型DR（PDR）发展恶化的危险因素，临床上针对黄斑缺血合并ME的患者需要警惕PDR的可能性，必要时针对PDR联合激光光凝治疗[48]。
2.2 缺血性视网膜血管病的治疗
除针对DME外，抗VEGF药物治疗还可以改善DR的严重程度[9, 47]。DR目前已经成为抗VEGF药物治疗的适应证之一。然而，经过抗VEGF药物治疗后，仍然有17.1%～18.3%的DR患者发展为PDR，或者PDR控制不良[48]。这有可能是非VEGF依赖途径在起作用。对于PDR患者而言，抗VEGF药物治疗后虽然视力提高，但仍有9.0%的患者发生玻璃体积血[49, 50]；而且长期疗效和更多人群的广泛使用还有待验证，因此目前仍不能完全取代视网膜激光光凝。此外，有研究发现，经抗VEGF药物治疗后，继发于PDR进展的牵拉性视网膜脱离或广泛性视网膜新生血管加重（黄斑缺血加重）[51, 52]。这提醒临床医生应高度重视此类并发症发生。提示临床，对于合并PDR的DME，若单纯抗VEGF药物治疗，需要评估激光光凝治疗的必要性。目前尚缺乏抗VEGF药物治疗缺血性RVO的证据[3]，单纯抗VEGF药物治疗无法减少新生血管的发生发展[53]，因此单纯应用抗VEGF药物不能取代激光光凝。
目前视网膜激光光凝仍被推荐为PDR和缺血性RVO的一线治疗方案，特别是发生眼内新生血管的患眼，更应该尽快完成激光光凝[16, 19, 54]。多项研究已经证实，当疾病已进入缺血期时，象限性光凝或全视网膜激光光凝（PRP）可以减少新生血管生成，降低新生血管性青光眼的发生率，从而减少致盲风险[5, 6]。这些观点已列入各大指南和专家共识。特别是对于依从性差或者随访困难者以及白内障手术前、怀孕、独眼或对侧眼病变进展迅速者，都应考虑尽快完成PRP[15]。此外，对于中低收入发展中国家的患者，PRP更为经济实用。激光光凝联合抗VEGF药物治疗可以减少周边无灌注区的复发，提高视力[34, 35, 55, 56]。因此，联合治疗可能是PDR和缺血性RVO治疗的趋势之一。
3 新型激光在有效的基础上提升了安全性和舒适性，可能更适合应用于视网膜血管疾病的治疗
目前有很多新型激光技术应用于临床，增加了治疗的安全性和舒适性。比如有计算机辅助的眼底激光光凝系统允许操作者在眼底照片或眼底血管造影图像中计划好治疗方案，再由眼球跟踪系统固定好瞄准光斑，增加了治疗的安全性和精确性[57, 58]。阈值下光斑的格栅样光凝更减少了作用在视网膜神经感觉层上的能量，损伤更小[59-61]。微脉冲激光通过减少曝光时间从而降低了对视网膜的损害，并使激光能量局限在视网膜色素上皮上，减少热量侧向播散[62]。另外，较长的间歇时间也使得及时散热成为可能，从而使光感受器的急性损伤明显减少，可以高密度应用。与传统激光相比，远期视力相当，但治疗后视觉敏感度提高，激光瘢痕也明显减少。正如本期发表的李文清等应用577 nm阈值下微脉冲5%负荷系数治疗DME，发现其可以降低水肿的视网膜厚度，改善视力，可能更适合中国国情。
尽管目前抗VEGF药物和类固醇激素眼内给药已经成为治疗DME和RVO-ME的一线方案，但对于特殊类型的ME，激光光凝仍具有一定价值；对于缺血性疾病而言，激光光凝更是不可替代的治疗方案。新型激光的出现，在同样有效的治疗基础上，更有可能减少视网膜损伤。因此，针对DR和RVO，激光光凝目前仍不失为重要的临床治疗手段之一。
以糖尿病视网膜病变（DR）和视网膜静脉阻塞（RVO）为代表的视网膜血管疾病是眼底疾病中的常见病和多发病，黄斑水肿（ME）是引起视力下降的常见原因[1, 2]；疾病发展到后期或严重时出现视网膜缺血缺氧，引起出血、渗出和牵拉等严重并发症，最终可因新生血管性青光眼而失明[3, 4]。大量循证医学证据支持，激光光凝在过去几十年中一直是该类疾病的主要治疗方法[5-8]。近年来，随着抗血管内皮生长因子（VEGF）药物和类固醇激素缓释剂等新型眼内药物的出现，使得糖尿病黄斑水肿（DME）和RVO-ME得以较好的控制，在提高视力方面更具优势，逐渐成为主流疗法之一[9-16]。然而，抗VEGF药物和类固醇激素治疗ME的长期疗效和安全性仍未被广泛认知。尽管目前激光光凝治疗的适应证范围有所缩小，但随着激光新技术的出现，在疗效确切的基础上向损伤更小和更易操作的方向发展，明显优于传统激光光凝，其临床应用价值不容忽视；特别是针对一些缺血性眼病，激光光凝仍是重要的治疗手段。
1 激光光凝可以作为部分ME患者的二线治疗或补充治疗方案
以局灶性光凝和格栅样光凝为主的物理治疗，曾一度为治疗DME和RVO-ME的主要疗法。长期的临床实践证实，激光光凝可以稳定视力，并能减缓中重度的视力下降[7, 8]。近年来，基础研究证实ME发病过程中有炎症和VEGF的参与，因此玻璃体腔注射类固醇激素以及VEGF拮抗剂已被广泛应用于DME和RVO-ME的治疗，并被多个指南或专家共识列为一线治疗方案[16-19]。然而，激光光凝对于部分ME患者仍有其适用范围。
1.1 DME的治疗
玻璃体腔注射抗VEGF药物已成为目前治疗DME的一线方案，特别是针对累及黄斑中心凹的DME[2]。多项随机临床研究结果显示，经抗VEGF药物治疗者的视力优于激光光凝治疗者，且其发生视力下降的概率更低，视网膜水肿的消退更明显[9, 10]。类固醇激素可以作为DME的二线治疗方案。新型眼内类固醇激素缓释剂可以在较长时间内稳定视力，更适合于慢性DME、抗VEGF药物治疗无反应或者有重大心血管事件病史不宜接受抗VEGF药物治疗者以及人工晶状体眼等[12, 14]。同时联合激光光凝治疗可以降低光凝或眼内给药次数[20]。
对于未累及中心凹的DME，常有微动脉瘤和毛细血管引起的渗漏，仍然可使用局灶性光凝或格栅样光凝，并特别适合于黄斑视网膜厚度＜300 μm者或同时伴有持续存在的玻璃体黄斑粘连者[19, 21]。对于中低收入国家的患者，局灶性光凝和格栅样光凝仍可以考虑作为治疗ME的首选[15]。而激光光凝联合玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗可以减少注射次数，并且延迟光凝对于初始视力差的患者更容易提高视力[22]。因此，对于抗VEGF药物治疗后仍有持续性ME的患者，可考虑激光光凝治疗。由于顽固性DME可能与周边无灌注相关，所以，光凝周边无灌注区也可以用来治疗抗VEGF药物和眼内类固醇激素治疗无效的顽固性DME[23]。
1.2 RVO-ME的治疗
对于视网膜中央静脉阻塞（CRVO）导致的ME，格栅样光凝无法提高患者视力[24, 25]；其一线治疗方案为抗VEGF药物或类固醇激素眼内注射[16, 25]。但目前对于抗VEGF药物起始治疗的次数仍存在争议，大多数临床指南和专家共识推荐每月治疗，起始3次，后续按需治疗的方案。地塞米松缓释剂的作用时间可以维持3～6个月，并且可以应用于抗VEGF药物治疗无效的难治性ME。
对于顽固性ME，一方面可考虑在抗VEGF药物和眼内类固醇激素类药物之间更换药物；另一方面，对于这些持续性ME且视力低于0.5的患者，格栅样光凝可能会有一定收益[25]。对于未达到缺血性CRVO诊断标准的患者，如果周边部存在少量无灌注区（1～10个视盘面积），早期对于无灌注区激光光凝联合抗VEGF药物治疗会减轻ME并提高视力[26]。
黄斑区激光光凝目前是视网膜分支静脉阻塞继发ME的二线治疗方案，适用于抗VEGF药物和类固醇激素治疗无效的患者[7, 27]。而激光光凝联合抗VEGF药物治疗可以更好的提高视力，延长治疗效果的持续时间，并减少治疗次数[28, 29]。
2 激光光凝仍是治疗缺血性视网膜血管病的重要手段，联合抗VEGF药物治疗可以延缓缺血进展，并有可能提高视力
2.1 激光光凝对于黄斑缺血伴ME的治疗
ME同时伴有黄斑缺血是传统意义上的难治性ME。不论是DME还是RVO-ME伴发黄斑缺血，抗VEGF药物治疗均有可能提高患者视力并延缓缺血区的进展，但很难逆转视网膜缺血情况[30-35]。原因可能与白细胞瘀滞（leukostasis）有关。因此，理论上眼内类固醇激素治疗有可能减轻这部分ME[12, 36-39]。临床研究表明，25.9%～36.0%的ME患眼眼内并未见VEGF升高，可部分解释这些患者对抗VEGF药物治疗反应较差的结果[40, 41]。对于此类患者，抗VEGF药物不但不能逆转缺血区的视网膜灌注，反而有可能掩盖缺血状态[34]。临床需提高对缺血进展的警惕。目前已有病例报道证实，眼内应用抗VEGF药物可能会引发视网膜缺血的加重或黄斑区无血管区的扩大[42-45]。但有关抗VEGF药物是否会加重黄斑缺血，还需要大范围多中心临床试验的证实[46]。在抗VEGF药物和眼内类固醇激素治疗无效的情况下，对于伴有周边无灌注区的患者，周边部视网膜光凝或象限性视网膜光凝有可能控制ME发展，但很难提高视力[25, 47]；对于重度黄斑缺血伴ME的患者，激光光凝和眼内药物治疗都没有明显疗效，目前只能观察。考虑到黄斑缺血可能是增生型DR（PDR）发展恶化的危险因素，临床上针对黄斑缺血合并ME的患者需要警惕PDR的可能性，必要时针对PDR联合激光光凝治疗[48]。
2.2 缺血性视网膜血管病的治疗
除针对DME外，抗VEGF药物治疗还可以改善DR的严重程度[9, 47]。DR目前已经成为抗VEGF药物治疗的适应证之一。然而，经过抗VEGF药物治疗后，仍然有17.1%～18.3%的DR患者发展为PDR，或者PDR控制不良[48]。这有可能是非VEGF依赖途径在起作用。对于PDR患者而言，抗VEGF药物治疗后虽然视力提高，但仍有9.0%的患者发生玻璃体积血[49, 50]；而且长期疗效和更多人群的广泛使用还有待验证，因此目前仍不能完全取代视网膜激光光凝。此外，有研究发现，经抗VEGF药物治疗后，继发于PDR进展的牵拉性视网膜脱离或广泛性视网膜新生血管加重（黄斑缺血加重）[51, 52]。这提醒临床医生应高度重视此类并发症发生。提示临床，对于合并PDR的DME，若单纯抗VEGF药物治疗，需要评估激光光凝治疗的必要性。目前尚缺乏抗VEGF药物治疗缺血性RVO的证据[3]，单纯抗VEGF药物治疗无法减少新生血管的发生发展[53]，因此单纯应用抗VEGF药物不能取代激光光凝。
目前视网膜激光光凝仍被推荐为PDR和缺血性RVO的一线治疗方案，特别是发生眼内新生血管的患眼，更应该尽快完成激光光凝[16, 19, 54]。多项研究已经证实，当疾病已进入缺血期时，象限性光凝或全视网膜激光光凝（PRP）可以减少新生血管生成，降低新生血管性青光眼的发生率，从而减少致盲风险[5, 6]。这些观点已列入各大指南和专家共识。特别是对于依从性差或者随访困难者以及白内障手术前、怀孕、独眼或对侧眼病变进展迅速者，都应考虑尽快完成PRP[15]。此外，对于中低收入发展中国家的患者，PRP更为经济实用。激光光凝联合抗VEGF药物治疗可以减少周边无灌注区的复发，提高视力[34, 35, 55, 56]。因此，联合治疗可能是PDR和缺血性RVO治疗的趋势之一。
3 新型激光在有效的基础上提升了安全性和舒适性，可能更适合应用于视网膜血管疾病的治疗
目前有很多新型激光技术应用于临床，增加了治疗的安全性和舒适性。比如有计算机辅助的眼底激光光凝系统允许操作者在眼底照片或眼底血管造影图像中计划好治疗方案，再由眼球跟踪系统固定好瞄准光斑，增加了治疗的安全性和精确性[57, 58]。阈值下光斑的格栅样光凝更减少了作用在视网膜神经感觉层上的能量，损伤更小[59-61]。微脉冲激光通过减少曝光时间从而降低了对视网膜的损害，并使激光能量局限在视网膜色素上皮上，减少热量侧向播散[62]。另外，较长的间歇时间也使得及时散热成为可能，从而使光感受器的急性损伤明显减少，可以高密度应用。与传统激光相比，远期视力相当，但治疗后视觉敏感度提高，激光瘢痕也明显减少。正如本期发表的李文清等应用577 nm阈值下微脉冲5%负荷系数治疗DME，发现其可以降低水肿的视网膜厚度，改善视力，可能更适合中国国情。
尽管目前抗VEGF药物和类固醇激素眼内给药已经成为治疗DME和RVO-ME的一线方案，但对于特殊类型的ME，激光光凝仍具有一定价值；对于缺血性疾病而言，激光光凝更是不可替代的治疗方案。新型激光的出现，在同样有效的治疗基础上，更有可能减少视网膜损伤。因此，针对DR和RVO，激光光凝目前仍不失为重要的临床治疗手段之一。