慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSC）病情反复、迁延，因视网膜下液长期无法吸收导致光感受器受到损害，视力预后差。由于慢性CSC的发生与皮质醇激素密切相关，因此临床尝试利用皮质醇激素受体拮抗剂抑制皮质醇激素治疗慢性CSC；发现其可提高患者视力，促使视网膜下液吸收，降低黄斑中心视网膜厚度。此外，5α-还原酶的特异性抑制剂非那雄胺、色素P450-3A4诱导剂利福平、调节节律药物褪黑素、系统性抗炎药物甲氨喋呤也已应用于慢性CSC治疗的临床试验，并取得一定疗效。但目前与之相关的临床研究大多为系列病例报告，缺乏多中心随机临床试验结果，有关口服药物治疗慢性CSC的方案选择及其疗效需要进一步观察和研究。
引用本文： 蒋小爽, 李薇, 李娅楠, 张军军. 慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变口服药物治疗研究现状. 中华眼底病杂志, 2017, 33(6): 665-668. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.06.033 复制
慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSC）病情反复、迁延，因视网膜下液长期无法吸收导致光感受器受到损害，视力预后差[1]。部分慢性CSC患者经半剂量或半光照强度光动力疗法（PDT）治疗后视网膜下液吸收，但仍有部分患者因视网膜下液无法吸收或反复发生而严重影响视力[2-4]。近年来，国外有研究发现口服药物治疗慢性CSC可取得最佳矫正视力（BCVA）提高、视网膜下积液厚度和黄斑中心视网膜厚度（CRT）降低等效果[5-12]；而国内此方面的研究尚少。为此，现就慢性CSC口服药物治疗的方法和效果作一综述。
1 皮质醇激素受体拮抗剂
临床研究发现，各种形式给予外源性糖皮质激素药物可升高体内糖皮质激素水平，激发慢性CSC[13, 14]。除此之外，CSC患病的危险因素还有A型性格和精神压力增大，这类患者体内血液中可的松水平较高[15]。因此，临床尝试利用皮质醇激素受体拮抗剂治疗慢性CSC。
1.1 盐皮质激素受体拮抗剂
依普利酮是特异的盐皮质激素受体拮抗剂，主要用于治疗高血压和心力衰竭，常见副作用是高血钾。Salz等[5]采用依普利酮治疗平均病程为6个月的慢性CSC患者14例；治疗方案为第1周口服剂量25 mg/d，1周后改为50 mg/d，连续服药3个月。结果显示，10例患者视网膜下液减少，脉络膜厚度降低，视力获得一定程度的提高。定期检测患者全身状况，无患者发生低血压、高钾血症、肾衰竭等不良反应。Bousquet等[6]采用依普利酮治疗平均病程45个月的慢性CSC患者13例；治疗方案与Salz等[5]治疗方案一致。治疗3个月后观察发现，患者CRT明显降低，视网膜下液在治疗后3个月时减少最多，BCVA明显提高。除了2例患者出现乏力、1例患者嗜睡外，无其他不良反应产生。
螺内酯是盐皮质激素受体竞争性抑制剂，主要用于治疗高醛固酮血症、高血压、充血性心力衰竭，副作用为皮疹、高血钾，对体内雄激素有一定影响。Herold等[7]采用螺内酯治疗平均病程14.5周的慢性CSC患者18例；治疗方案为口服剂量25 mg/次，2次/d，连续服药3个月。结果显示，治疗后1、2、3个月时，患者视网膜下液有所吸收，CRT有所降低，BCVA提高。除1例患者胃痛、1例患者血压低和乏力外，其余患者均无其他不良反应。
1.2 糖皮质激素受体拮抗剂
米非司酮是一类抗孕激素，可以竞争性结合细胞质糖皮质激素受体，阻止受体复合物活化，抑制下游基因转录[16]。长期服用可产生皮疹、恶心、头晕、疲劳、子宫内膜增生、肝转氨酶升高等副作用。Nielsen和Jampol[8]使用米非司酮治疗经PDT和普通激光治疗无法控制病情的慢性CSC患者。第一部分为随机临床对照双盲试验，共纳入8例患者，平均病程6.8年。将患者分为治疗组和对照组，每组4例。治疗组每日口服米非司酮200 mg，对照组口服安慰剂；连续服药3个月。治疗组3例患者视力提高1行，对照组仅1例患者视力提高1行；光相干断层扫描（OCT）检查发现治疗组患者视网膜下液明显吸收，CRT明显降低，而对照组视网膜下液吸收有限。第二部分为开放标签临床系列观察试验，共纳入患者13例，平均病程6.2年，治疗方案同前。结果显示，7例患者OCT检查发现视网膜下液明显吸收，视网膜水肿程度减轻；1例患者视网膜下液增加，1例患者发生脉络膜新生血管。两部分试验中均无患者发生与药物相关的副作用。
2 5α-还原酶的特异性抑制剂
非那雄胺是一种4-氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的二氢睾丸酮过程中的细胞内酶-Ⅱ型5α-还原酶的特异性抑制剂，目前主要用于治疗良性前列腺肥大、前列腺癌、多毛症等。视网膜色素上皮（RPE）亦表达5α-还原酶，非那雄胺可抑制该酶作用[17]。另外，脉络膜表达雄激素受体[18]。有文献报道，他达拉非和睾酮可以诱发CSC[19-21]。Forooghian等[22]使用非那雄胺治疗病程超过3个月的慢性CSC患者5例；治疗方案为口服剂量 5 mg/d，连续服药3个月。结果显示，患者CRT在治疗后3个月时达最低点，停药后6个月时升高，但仍低于基线水平。其中4例患者因未连续服药，视网膜下液增加；1例患者按时连续服药，视网膜下液吸收未再反复。推测非那雄胺可能通过减少雄激素降低脉络膜血流，减少视网膜下液。
3 色素P450-3A4诱导剂
利福平是抗结核药物，主要通过抑制DNA-依赖的RNA聚合酶发挥作用。利福平也是细胞色素P450-3A4诱导剂，调控皮质醇激素的代谢，具有抗氧化、抗凋亡、抗新生血管的作用[23, 24]。利福平常见副作用包括皮疹、厌食、肠胃不适、转氨酶升高等，严重副作用包括肝炎、血液异常、肾功能衰竭、中毒性表皮坏死松懈症等。2010年美国视网膜疾病学会上Ravage等[25]首次报道，对于1例同时患有结核和慢性CSC的患者应用利福平治疗；治疗方案为口服剂量每次300 mg，2次/d，连续服药9个月。治疗后患者病情缓解，停药后CSC复发，再次服用利福平后缓解。Steinle等[9]采用利福平治疗1例病程2年的慢性CSC患者；治疗方案为口服剂量每次300 mg，2次/d。治疗1个月后，患者视网膜下液吸收。Shulman等[10]采用利福平对平均病程28.4个月的慢性CSC患者14例进行了治疗；治疗方案为口服剂量每次300 mg，2次/d，连续服药3个月。结果显示，所有患者视网膜厚度降低，以治疗后3个月下降最为明显；所有患者脉络膜厚度也有所下降；6例患者于治疗后3个月时视网膜下液完全吸收，治疗后6个月内均未复发。但有2例患者因发生高血压和胆囊炎停药。
4 调节节律药物
褪黑素可以调节季节性和昼夜规律、睡眠、衰老，其在视网膜亦有表达，是一种内源性的神经递质[26, 27]。褪黑素及其代谢产物可间接抗氧化，清除自由基，刺激抗氧化酶，加强其他抗氧化物质活性[28, 29]。褪黑素还可以抑制硝基化路径，降低血管内皮生长因子水平，抑制糖皮质激素受体mRNA表达，调节糖皮质激素受体配体的连接，抑制糖皮质激素功能[30-32]。Gramajo等[11]对比观察了褪黑素治疗慢性CSC的疗效，共纳入病程大于6个月的患者13例。其中，8例采用褪黑素进行治疗，治疗方案为口服剂量每次3 mg，3次/d；5例口服安慰剂进行治疗。治疗后1个月，经褪黑素治疗的8例患者CRT降低，7例患者BCVA明显提高，3例患者视网膜下液完全吸收；而口服安慰剂的患者BCVA及CRT均无改善。随访1年时发现，经褪黑素治疗的患者仅1例复发。
5 系统性抗炎药物
甲氨喋呤属于抗代谢药物，低剂量可用于治疗系统性炎性疾病。它可作用在糖皮质激素受体，推测可能抑制糖皮质激素对泵功能造成损伤，也可能通过抑制体内腺苷水平刺激RPE细胞泵功能[33]。Kurup等[12]使用甲氨喋呤治疗平均病程28.0个月的慢性CSC患者9例11只眼；治疗方案为口服剂量5～10 mg /周，另外以1 mg/d的剂量补充叶酸，平均治疗时间为89 d。治疗56 d后，患者平均视力由20/67提高至20/35，其中9只眼视网膜下液完全吸收。
6 糖皮质激素生成的抑制剂
酮康唑属于抗真菌药物，主要通过结合真菌胞质P450酶破坏细胞膜发挥作用；酮康唑还可以抑制皮质醇激素及其前体激素的合成[34, 35]。大剂量使用副作用包括男性乳房发育、少精和肝脏毒性。Golshahi等[36]采用随机对照试验观察酮康唑治疗慢性CSC的疗效，治疗组治疗方案为口服酮康唑200 mg/d，连续服药4周；对照组口服安慰剂。结果显示，治疗组和对照组患者视力和视网膜厚度改变无明显差异。随后Meyerle等[37]提高酮康唑口服剂量，应用600 mg/d，连续服药4周的治疗方案对病程至少1年以上的5例慢性CSC患者进行了治疗。结果显示，治疗后8周患者BCVA稳定，视网膜下液明显减少。Golshahi等[38]将30例病程超过19个月的慢性CSC患者分为治疗组和对照组进行疗效对比分析，每组15例。治疗组治疗方案为口服酮康唑600 mg/d，连续服药4周。对照组患者随访观察。结果显示，治疗4周时，治疗组患者BCVA有所提高，视网膜下液有所吸收，但较对照组并无明显差异。我们推测这可能与药物使用剂量小，使用时间和随访时间过短有关。
7 肾上腺素能受体拮抗剂
CSC患者血浆肾上腺水平较正常人高，肾上腺素水平和患者黄斑厚度、黄斑水肿、视力相关[39]。RPE表达β-肾上腺素受体，过度激活该受体可影响RPE电活动；β-肾上腺素受体拮抗剂可能阻止RPE活动和肾上腺素诱导的RPE凋亡，保护RPE完整性[40]。肾上腺素能受体拮抗剂包括普萘洛尔、美替洛尔等，常常用于治疗心律失常、心绞痛、高血压等；不良反应包括乏力、嗜睡、头晕、恶心、呕吐、心动过缓、低血压等。Tatham和Macfarlane[41]使用普萘洛尔治疗2例慢性CSC患者，治疗后患者BCVA提高，CRT有所降低。
慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSC）病情反复、迁延，因视网膜下液长期无法吸收导致光感受器受到损害，视力预后差[1]。部分慢性CSC患者经半剂量或半光照强度光动力疗法（PDT）治疗后视网膜下液吸收，但仍有部分患者因视网膜下液无法吸收或反复发生而严重影响视力[2-4]。近年来，国外有研究发现口服药物治疗慢性CSC可取得最佳矫正视力（BCVA）提高、视网膜下积液厚度和黄斑中心视网膜厚度（CRT）降低等效果[5-12]；而国内此方面的研究尚少。为此，现就慢性CSC口服药物治疗的方法和效果作一综述。
1 皮质醇激素受体拮抗剂
临床研究发现，各种形式给予外源性糖皮质激素药物可升高体内糖皮质激素水平，激发慢性CSC[13, 14]。除此之外，CSC患病的危险因素还有A型性格和精神压力增大，这类患者体内血液中可的松水平较高[15]。因此，临床尝试利用皮质醇激素受体拮抗剂治疗慢性CSC。
1.1 盐皮质激素受体拮抗剂
依普利酮是特异的盐皮质激素受体拮抗剂，主要用于治疗高血压和心力衰竭，常见副作用是高血钾。Salz等[5]采用依普利酮治疗平均病程为6个月的慢性CSC患者14例；治疗方案为第1周口服剂量25 mg/d，1周后改为50 mg/d，连续服药3个月。结果显示，10例患者视网膜下液减少，脉络膜厚度降低，视力获得一定程度的提高。定期检测患者全身状况，无患者发生低血压、高钾血症、肾衰竭等不良反应。Bousquet等[6]采用依普利酮治疗平均病程45个月的慢性CSC患者13例；治疗方案与Salz等[5]治疗方案一致。治疗3个月后观察发现，患者CRT明显降低，视网膜下液在治疗后3个月时减少最多，BCVA明显提高。除了2例患者出现乏力、1例患者嗜睡外，无其他不良反应产生。
螺内酯是盐皮质激素受体竞争性抑制剂，主要用于治疗高醛固酮血症、高血压、充血性心力衰竭，副作用为皮疹、高血钾，对体内雄激素有一定影响。Herold等[7]采用螺内酯治疗平均病程14.5周的慢性CSC患者18例；治疗方案为口服剂量25 mg/次，2次/d，连续服药3个月。结果显示，治疗后1、2、3个月时，患者视网膜下液有所吸收，CRT有所降低，BCVA提高。除1例患者胃痛、1例患者血压低和乏力外，其余患者均无其他不良反应。
1.2 糖皮质激素受体拮抗剂
米非司酮是一类抗孕激素，可以竞争性结合细胞质糖皮质激素受体，阻止受体复合物活化，抑制下游基因转录[16]。长期服用可产生皮疹、恶心、头晕、疲劳、子宫内膜增生、肝转氨酶升高等副作用。Nielsen和Jampol[8]使用米非司酮治疗经PDT和普通激光治疗无法控制病情的慢性CSC患者。第一部分为随机临床对照双盲试验，共纳入8例患者，平均病程6.8年。将患者分为治疗组和对照组，每组4例。治疗组每日口服米非司酮200 mg，对照组口服安慰剂；连续服药3个月。治疗组3例患者视力提高1行，对照组仅1例患者视力提高1行；光相干断层扫描（OCT）检查发现治疗组患者视网膜下液明显吸收，CRT明显降低，而对照组视网膜下液吸收有限。第二部分为开放标签临床系列观察试验，共纳入患者13例，平均病程6.2年，治疗方案同前。结果显示，7例患者OCT检查发现视网膜下液明显吸收，视网膜水肿程度减轻；1例患者视网膜下液增加，1例患者发生脉络膜新生血管。两部分试验中均无患者发生与药物相关的副作用。
2 5α-还原酶的特异性抑制剂
非那雄胺是一种4-氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的二氢睾丸酮过程中的细胞内酶-Ⅱ型5α-还原酶的特异性抑制剂，目前主要用于治疗良性前列腺肥大、前列腺癌、多毛症等。视网膜色素上皮（RPE）亦表达5α-还原酶，非那雄胺可抑制该酶作用[17]。另外，脉络膜表达雄激素受体[18]。有文献报道，他达拉非和睾酮可以诱发CSC[19-21]。Forooghian等[22]使用非那雄胺治疗病程超过3个月的慢性CSC患者5例；治疗方案为口服剂量 5 mg/d，连续服药3个月。结果显示，患者CRT在治疗后3个月时达最低点，停药后6个月时升高，但仍低于基线水平。其中4例患者因未连续服药，视网膜下液增加；1例患者按时连续服药，视网膜下液吸收未再反复。推测非那雄胺可能通过减少雄激素降低脉络膜血流，减少视网膜下液。
3 色素P450-3A4诱导剂
利福平是抗结核药物，主要通过抑制DNA-依赖的RNA聚合酶发挥作用。利福平也是细胞色素P450-3A4诱导剂，调控皮质醇激素的代谢，具有抗氧化、抗凋亡、抗新生血管的作用[23, 24]。利福平常见副作用包括皮疹、厌食、肠胃不适、转氨酶升高等，严重副作用包括肝炎、血液异常、肾功能衰竭、中毒性表皮坏死松懈症等。2010年美国视网膜疾病学会上Ravage等[25]首次报道，对于1例同时患有结核和慢性CSC的患者应用利福平治疗；治疗方案为口服剂量每次300 mg，2次/d，连续服药9个月。治疗后患者病情缓解，停药后CSC复发，再次服用利福平后缓解。Steinle等[9]采用利福平治疗1例病程2年的慢性CSC患者；治疗方案为口服剂量每次300 mg，2次/d。治疗1个月后，患者视网膜下液吸收。Shulman等[10]采用利福平对平均病程28.4个月的慢性CSC患者14例进行了治疗；治疗方案为口服剂量每次300 mg，2次/d，连续服药3个月。结果显示，所有患者视网膜厚度降低，以治疗后3个月下降最为明显；所有患者脉络膜厚度也有所下降；6例患者于治疗后3个月时视网膜下液完全吸收，治疗后6个月内均未复发。但有2例患者因发生高血压和胆囊炎停药。
4 调节节律药物
褪黑素可以调节季节性和昼夜规律、睡眠、衰老，其在视网膜亦有表达，是一种内源性的神经递质[26, 27]。褪黑素及其代谢产物可间接抗氧化，清除自由基，刺激抗氧化酶，加强其他抗氧化物质活性[28, 29]。褪黑素还可以抑制硝基化路径，降低血管内皮生长因子水平，抑制糖皮质激素受体mRNA表达，调节糖皮质激素受体配体的连接，抑制糖皮质激素功能[30-32]。Gramajo等[11]对比观察了褪黑素治疗慢性CSC的疗效，共纳入病程大于6个月的患者13例。其中，8例采用褪黑素进行治疗，治疗方案为口服剂量每次3 mg，3次/d；5例口服安慰剂进行治疗。治疗后1个月，经褪黑素治疗的8例患者CRT降低，7例患者BCVA明显提高，3例患者视网膜下液完全吸收；而口服安慰剂的患者BCVA及CRT均无改善。随访1年时发现，经褪黑素治疗的患者仅1例复发。
5 系统性抗炎药物
甲氨喋呤属于抗代谢药物，低剂量可用于治疗系统性炎性疾病。它可作用在糖皮质激素受体，推测可能抑制糖皮质激素对泵功能造成损伤，也可能通过抑制体内腺苷水平刺激RPE细胞泵功能[33]。Kurup等[12]使用甲氨喋呤治疗平均病程28.0个月的慢性CSC患者9例11只眼；治疗方案为口服剂量5～10 mg /周，另外以1 mg/d的剂量补充叶酸，平均治疗时间为89 d。治疗56 d后，患者平均视力由20/67提高至20/35，其中9只眼视网膜下液完全吸收。
6 糖皮质激素生成的抑制剂
酮康唑属于抗真菌药物，主要通过结合真菌胞质P450酶破坏细胞膜发挥作用；酮康唑还可以抑制皮质醇激素及其前体激素的合成[34, 35]。大剂量使用副作用包括男性乳房发育、少精和肝脏毒性。Golshahi等[36]采用随机对照试验观察酮康唑治疗慢性CSC的疗效，治疗组治疗方案为口服酮康唑200 mg/d，连续服药4周；对照组口服安慰剂。结果显示，治疗组和对照组患者视力和视网膜厚度改变无明显差异。随后Meyerle等[37]提高酮康唑口服剂量，应用600 mg/d，连续服药4周的治疗方案对病程至少1年以上的5例慢性CSC患者进行了治疗。结果显示，治疗后8周患者BCVA稳定，视网膜下液明显减少。Golshahi等[38]将30例病程超过19个月的慢性CSC患者分为治疗组和对照组进行疗效对比分析，每组15例。治疗组治疗方案为口服酮康唑600 mg/d，连续服药4周。对照组患者随访观察。结果显示，治疗4周时，治疗组患者BCVA有所提高，视网膜下液有所吸收，但较对照组并无明显差异。我们推测这可能与药物使用剂量小，使用时间和随访时间过短有关。
7 肾上腺素能受体拮抗剂
CSC患者血浆肾上腺水平较正常人高，肾上腺素水平和患者黄斑厚度、黄斑水肿、视力相关[39]。RPE表达β-肾上腺素受体，过度激活该受体可影响RPE电活动；β-肾上腺素受体拮抗剂可能阻止RPE活动和肾上腺素诱导的RPE凋亡，保护RPE完整性[40]。肾上腺素能受体拮抗剂包括普萘洛尔、美替洛尔等，常常用于治疗心律失常、心绞痛、高血压等；不良反应包括乏力、嗜睡、头晕、恶心、呕吐、心动过缓、低血压等。Tatham和Macfarlane[41]使用普萘洛尔治疗2例慢性CSC患者，治疗后患者BCVA提高，CRT有所降低。