厚脉络膜相关疾病（pachychoroid spectrum diseases）是指以局灶性或弥散性脉络膜增厚、脉络膜血管扩张及通透性增加、存在局部视网膜色素上皮（RPE）层浅脱离为特征的一系列疾病，包括厚脉络膜性RPE病变、厚脉络膜性新生血管病变、息肉样脉络膜血管病变和中心性浆液性脉络膜视网膜病变。现有证据提示厚脉络膜相关疾病之间存在密切联系。这些相似的特征和联系都提示它们可能具有同源性。深入了解厚脉络膜相关疾病的组成、典型形态改变，探讨其可能的发病机制具有重要的临床意义。
引用本文： 申晶晶, 袁源智. 厚脉络膜相关疾病. 中华眼底病杂志, 2017, 33(4): 424-427. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2017.04.027 复制
频域光相干断层扫描（OCT）增强深部成像（EDI-OCT）和扫频光源OCT（SS-OCT）结合多种眼底成像技术使脉络膜血管形态观察以及脉络膜毛细血管层、Sattler层及Haller层的厚度测量成为可能[1-3]。厚脉络膜（pachychoroid）指脉络膜增厚，最早用于描述厚脉络膜性视网膜色素上皮（RPE）病变（PPE）[4]。随后学者们在此基础上提出了厚脉络膜相关疾病（pachychoroid spectrum diseases）的概念，其以局灶性或弥散性脉络膜增厚、脉络膜血管扩张及通透性增加、小而表浅的RPE脱离（PED）为特征，主要包括PPE、厚脉络膜性新生血管病变（PNV）、息肉样脉络膜血管病变（PCV）和中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSC）[4, 5]。但目前关于厚脉络膜相关疾病的临床特征、形态改变以及各疾病之间的关系如何并不十分明确。为此，现就厚脉络膜相关疾病的典型形态特征以及各疾病之间的可能关系作一综述。
1 厚脉络膜相关疾病的形态特征及可能机制
厚脉络膜相关疾病具有相似的形态特征，包括局灶性或弥散性脉络膜增厚，Haller层血管扩张及通透性增加，脉络膜毛细血管层和Sattler层变薄，以及局灶性浅PED等。厚脉络膜相关疾病亦可能有脉络膜组织间液增加和基质成分改变，但现有的影像检查尚不能对此检测评估[6]。
值得注意的是，当患者脉络膜厚度未增厚，但存在脉络膜大血管扩张、通透性增加并伴有相应的RPE病变等改变时，也可认为属于厚脉络膜相关疾病[7]。因为Haller层血管扩张使得管腔容量增加，血管通透性增加导致组织间液增加，而同时脉络膜毛细血管层和Sattler层萎缩使得内层组织厚度下降，当这些厚度变化的效应相互抵消时，脉络膜总厚度未必增加[6]。另一方面，可引起脉络膜增厚的Vogt-Koyanagi-Harada综合征等一些炎症性、占位性疾病未必是厚脉络膜相关疾病。因为这些疾病不存在内层脉络膜萎缩和相应的RPE改变，与厚脉络膜相关疾病在影像特征、临床表现和转归上都存在明显区别。此外，单纯脉络膜厚度增加是否需要纳入厚脉络膜相关疾病尚存争议[8, 9]。
导致厚脉络膜相关疾病上述形态变化的机制至今尚未明确，可能与涡静脉系统扩张充血有关。涡静脉系统中各部位所受剪切应力不均等，作用于血管内皮细胞使之产生不同的结构和功能改变，这可能是其病理改变的解剖基础[10, 11]。研究发现，PCV患者发生涡静脉充血的几率更高[12, 13]。脉络膜血管透明样变也从侧面印证了血管内压力的增高。有研究发现，PCV患者血管内皮生长因子（VEGF）水平低于新生血管性老年性黄斑变性（AMD）患者，部分PCV患者对抗VEGF药物治疗呈低反应性[14, 15]。PNV伴渗出性病变患者抗VEGF药物治疗疗效也较脉络膜新生血管（CNV）患者更差，易于出现耐药性[5]。这些证据提示厚脉络膜相关疾病的发病可能并非完全是VEGF介导的，涡静脉系统压力的变化可能在发病机制中起到了一定作用。
2 厚脉络膜相关疾病
2.1 CSC
CSC是一种好发于男性的自限性脉络膜视网膜病变，表现为脉络膜血管高通透性、RPE层损害以及视网膜神经上皮层浆液性脱离[16]。吲哚青绿血管造影（ICGA）检查可见脉络膜充盈迟缓、脉络膜血管扩张及渗漏。OCT检查可见视网膜神经上皮层脱离，也可伴局灶性PED[17]。EDI-OCT检查可见脉络膜增厚，尤其是Haller层[18]。
诸多研究阐述了CSC与脉络膜厚度及血流改变之间的关系。多项研究发现CSC患者脉络膜厚度增加，尤其是Haller层厚度增加显著；此外，中心凹下脉络膜厚度（SFCT）增加是CSC复发的独立危险因素之一[19-23]。在病程上，Brandl等[19]发现，与正常组相比，CSC患者发病初期脉络膜增厚十分显著；3个月后增厚程度明显下降，但未及正常。在治疗上，光动力疗法（PDT）、醛固酮受体拮抗剂可有效降低脉络膜增厚程度和脉络膜血管高通透性[24, 25]。了解厚脉络膜的特性可帮助我们进一步加深对CSC的认识和理解。
2.2 PPE
Warrow等[4]和Gallegopinazo等[5]最早将PPE定义为无现存或以往视网膜下积液表现，但却有着与典型CSC其他影像特征相似的一类黄斑疾病。这些表现包括脉络膜增厚、脉络膜血管通透性增加以及相应部位RPE改变和小的PED。PPE病灶可能提示了光感受器细胞的凋亡和RPE改变[9]。
PPE典型特征为OCT检查显示的RPE多个散在小隆起病灶，同时可表现为浆液性或玻璃膜疣性PED对应处脉络膜增厚。ICGA检查表现与CSC类似。眼底自身荧光检查可见局部颗粒状弱荧光和点片状强弱荧光陈杂病灶，但无视网膜下积液表现[5]。
正确认识PPE具有重要意义。Pang和Freund[26]发现，被Cho等[27]诊断为急性RPE炎的18例患者中可能存在PPE与急性RPE炎诊断的混淆，建议测量脉络膜厚度或分析脉络膜形态特征以明确诊断。除此之外，PPE患者也经常被误诊为AMD、黄斑营养不良等炎性脉络膜病变[4]。误诊往往源于对该疾病的认识不足，因为通过现有的多模式成像技术诊断PPE并不困难。PPE与CSC关系密切，有学者认为PPE可能是不完全型CSC，也可称为顿挫型CSC[4]；有的PPE可转变为典型CSC[28]。
2.3 PNV
PNV是指PPE或慢性CSC患者中出现的1型新生血管，即RPE下新生血管，常出现在增厚的脉络膜和扩张的脉络膜血管上方，缺乏典型的软性玻璃膜疣[8, 29]。PNV有可能发展为PCV [29-31]。
PNV在OCT检查中可见双层征，即RPE不规则低平隆起，与下方Bruch膜分离。ICGA中期可见脉络膜斑片状荧光素渗漏以及与1型新生血管组织相对应的晚期强荧光渗漏灶[5]。无创OCT血管成像（OCTA）分辨率高、可分层显示且无血管渗漏造成干扰，相比传统的造影剂血管造影对1型新生血管的检出率更高，其典型特征为局部增厚的脉络膜上方相互缠绕的丝缕状血管团（tangled filamentous vessel）[32-34]。
但1型新生血管的病因有时不易确认。尤其在慢性CSC患者中，CNV究竟是继发于CSC还是AMD往往难以区分[29]。Miyake等[35]发现，PNV与AMD在补体因子H rs800292等易感基因方面有差异，在经过3次负荷剂量的抗VEGF药物治疗后，PNV患者相比新生血管性AMD患者有更长的再治疗间隔期。另外，PNV患者VEGF浓度比新生血管性AMD患者更低[36]。PDT因其可降低脉络膜厚度和脉络膜血管的高通透性，可能在PNV的治疗中扮演独特角色[24]。明确PNV易感基因、临床表现以及对药物的治疗反应有助于临床医生开展研究、选择更优的治疗方案，更大程度地改善预后[35]。
2.4 PCV
PCV是以脉络膜异常分支状血管网及末端息肉样血管扩张病灶为特征的一种疾病[5, 37]。眼底表现为橘红色或橘黄色隆起的息肉样、结节样病灶，并伴有渗出、出血及PED[38]。ICGA检查可见分支状血管网边缘息肉样血管病变。OCT可作为PCV的辅助诊断检查，常可见双层征、浆液性或出血性PED及拇指样隆起息肉样改变等[39]。有时，OCTA检查可显示其滋养血管[32]。
研究发现，PCV患者SFCT呈双峰分布，提示PCV可能有两个表型[40]。SFCT增加者单纯抗VEGF药物治疗预后较差，抗VEGF药物与PDT联合治疗预后较好，其中PDT可更加有效地降低脉络膜厚度[41-46]。可见，脉络膜厚度测量对疾病治疗方案选择和预后判断具有重要意义。虽有学者建议将厚脉络膜特性列入PCV的诊断标准之中，但脉络膜厚度或其分层厚度是否作为PCV诊断、分型标准在学术界尚无共识[6]。了解PCV患者脉络膜厚度情况将帮助我们进一步加深对PCV的认识，选择合理的治疗、观察和随访方案。
3 厚脉络膜相关疾病之间的可能关系
厚脉络膜相关疾病不仅有相似的形态特征，在病因、自然病程等方面也存在密切联系。在病因上，多个研究表明PPE与CSC有共同的危险因素，如A型人格、糖皮质激素、肾上腺素药物史、妊娠状态等[47]；CSC病史也是PCV确定的危险因素之一[48-51]。在自然病程和演变转归上，现有的证据提示可能在多种诱因下局部脉络膜血管扩张渗漏、脉络膜内层萎缩导致PPE，部分PPE患者可发展为CSC，随后出现1型新生血管成为PNV；也有部分PPE患者直接进展为PNV，出现双层征和脉络膜分支血管网，或再进展为PCV[4, 28, 29]。但迄今为止，关于厚脉络膜相关疾病之间的演变和转化以回顾性、探索性、小样本病例观察为主，因此上述病程联系及机制解释尚为初步认识，有待多中心不同人群的大样本队列研究以了解其自然病程、危险因素和预后。此外，厚脉络膜相关疾病可能是一类全身性、遗传相关的疾病，基因学研究或许可以帮助我们完整而准确地囊括厚脉络膜相关疾病的组成，甚至预测疾病进一步发展、转化的概率[8, 52, 53]。
厚脉络膜相关疾病是一个新近提出的概念，包括多种与脉络膜相关的黄斑退行性或渗出性病变，其中的CSC、PNV及PCV都对患者的中心视力有明显影响，且常反复发作或者迁延不愈，疾病负担重。加强对该类疾病的研究，包括利用多种模式的眼底成像技术，寻找潜在的易感基因，探索相关的危险因素，开展基于临床或社区的疾病研究，将更好地认识此类疾病，减少因此所致之盲。
频域光相干断层扫描（OCT）增强深部成像（EDI-OCT）和扫频光源OCT（SS-OCT）结合多种眼底成像技术使脉络膜血管形态观察以及脉络膜毛细血管层、Sattler层及Haller层的厚度测量成为可能[1-3]。厚脉络膜（pachychoroid）指脉络膜增厚，最早用于描述厚脉络膜性视网膜色素上皮（RPE）病变（PPE）[4]。随后学者们在此基础上提出了厚脉络膜相关疾病（pachychoroid spectrum diseases）的概念，其以局灶性或弥散性脉络膜增厚、脉络膜血管扩张及通透性增加、小而表浅的RPE脱离（PED）为特征，主要包括PPE、厚脉络膜性新生血管病变（PNV）、息肉样脉络膜血管病变（PCV）和中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSC）[4, 5]。但目前关于厚脉络膜相关疾病的临床特征、形态改变以及各疾病之间的关系如何并不十分明确。为此，现就厚脉络膜相关疾病的典型形态特征以及各疾病之间的可能关系作一综述。
1 厚脉络膜相关疾病的形态特征及可能机制
厚脉络膜相关疾病具有相似的形态特征，包括局灶性或弥散性脉络膜增厚，Haller层血管扩张及通透性增加，脉络膜毛细血管层和Sattler层变薄，以及局灶性浅PED等。厚脉络膜相关疾病亦可能有脉络膜组织间液增加和基质成分改变，但现有的影像检查尚不能对此检测评估[6]。
值得注意的是，当患者脉络膜厚度未增厚，但存在脉络膜大血管扩张、通透性增加并伴有相应的RPE病变等改变时，也可认为属于厚脉络膜相关疾病[7]。因为Haller层血管扩张使得管腔容量增加，血管通透性增加导致组织间液增加，而同时脉络膜毛细血管层和Sattler层萎缩使得内层组织厚度下降，当这些厚度变化的效应相互抵消时，脉络膜总厚度未必增加[6]。另一方面，可引起脉络膜增厚的Vogt-Koyanagi-Harada综合征等一些炎症性、占位性疾病未必是厚脉络膜相关疾病。因为这些疾病不存在内层脉络膜萎缩和相应的RPE改变，与厚脉络膜相关疾病在影像特征、临床表现和转归上都存在明显区别。此外，单纯脉络膜厚度增加是否需要纳入厚脉络膜相关疾病尚存争议[8, 9]。
导致厚脉络膜相关疾病上述形态变化的机制至今尚未明确，可能与涡静脉系统扩张充血有关。涡静脉系统中各部位所受剪切应力不均等，作用于血管内皮细胞使之产生不同的结构和功能改变，这可能是其病理改变的解剖基础[10, 11]。研究发现，PCV患者发生涡静脉充血的几率更高[12, 13]。脉络膜血管透明样变也从侧面印证了血管内压力的增高。有研究发现，PCV患者血管内皮生长因子（VEGF）水平低于新生血管性老年性黄斑变性（AMD）患者，部分PCV患者对抗VEGF药物治疗呈低反应性[14, 15]。PNV伴渗出性病变患者抗VEGF药物治疗疗效也较脉络膜新生血管（CNV）患者更差，易于出现耐药性[5]。这些证据提示厚脉络膜相关疾病的发病可能并非完全是VEGF介导的，涡静脉系统压力的变化可能在发病机制中起到了一定作用。
2 厚脉络膜相关疾病
2.1 CSC
CSC是一种好发于男性的自限性脉络膜视网膜病变，表现为脉络膜血管高通透性、RPE层损害以及视网膜神经上皮层浆液性脱离[16]。吲哚青绿血管造影（ICGA）检查可见脉络膜充盈迟缓、脉络膜血管扩张及渗漏。OCT检查可见视网膜神经上皮层脱离，也可伴局灶性PED[17]。EDI-OCT检查可见脉络膜增厚，尤其是Haller层[18]。
诸多研究阐述了CSC与脉络膜厚度及血流改变之间的关系。多项研究发现CSC患者脉络膜厚度增加，尤其是Haller层厚度增加显著；此外，中心凹下脉络膜厚度（SFCT）增加是CSC复发的独立危险因素之一[19-23]。在病程上，Brandl等[19]发现，与正常组相比，CSC患者发病初期脉络膜增厚十分显著；3个月后增厚程度明显下降，但未及正常。在治疗上，光动力疗法（PDT）、醛固酮受体拮抗剂可有效降低脉络膜增厚程度和脉络膜血管高通透性[24, 25]。了解厚脉络膜的特性可帮助我们进一步加深对CSC的认识和理解。
2.2 PPE
Warrow等[4]和Gallegopinazo等[5]最早将PPE定义为无现存或以往视网膜下积液表现，但却有着与典型CSC其他影像特征相似的一类黄斑疾病。这些表现包括脉络膜增厚、脉络膜血管通透性增加以及相应部位RPE改变和小的PED。PPE病灶可能提示了光感受器细胞的凋亡和RPE改变[9]。
PPE典型特征为OCT检查显示的RPE多个散在小隆起病灶，同时可表现为浆液性或玻璃膜疣性PED对应处脉络膜增厚。ICGA检查表现与CSC类似。眼底自身荧光检查可见局部颗粒状弱荧光和点片状强弱荧光陈杂病灶，但无视网膜下积液表现[5]。
正确认识PPE具有重要意义。Pang和Freund[26]发现，被Cho等[27]诊断为急性RPE炎的18例患者中可能存在PPE与急性RPE炎诊断的混淆，建议测量脉络膜厚度或分析脉络膜形态特征以明确诊断。除此之外，PPE患者也经常被误诊为AMD、黄斑营养不良等炎性脉络膜病变[4]。误诊往往源于对该疾病的认识不足，因为通过现有的多模式成像技术诊断PPE并不困难。PPE与CSC关系密切，有学者认为PPE可能是不完全型CSC，也可称为顿挫型CSC[4]；有的PPE可转变为典型CSC[28]。
2.3 PNV
PNV是指PPE或慢性CSC患者中出现的1型新生血管，即RPE下新生血管，常出现在增厚的脉络膜和扩张的脉络膜血管上方，缺乏典型的软性玻璃膜疣[8, 29]。PNV有可能发展为PCV [29-31]。
PNV在OCT检查中可见双层征，即RPE不规则低平隆起，与下方Bruch膜分离。ICGA中期可见脉络膜斑片状荧光素渗漏以及与1型新生血管组织相对应的晚期强荧光渗漏灶[5]。无创OCT血管成像（OCTA）分辨率高、可分层显示且无血管渗漏造成干扰，相比传统的造影剂血管造影对1型新生血管的检出率更高，其典型特征为局部增厚的脉络膜上方相互缠绕的丝缕状血管团（tangled filamentous vessel）[32-34]。
但1型新生血管的病因有时不易确认。尤其在慢性CSC患者中，CNV究竟是继发于CSC还是AMD往往难以区分[29]。Miyake等[35]发现，PNV与AMD在补体因子H rs800292等易感基因方面有差异，在经过3次负荷剂量的抗VEGF药物治疗后，PNV患者相比新生血管性AMD患者有更长的再治疗间隔期。另外，PNV患者VEGF浓度比新生血管性AMD患者更低[36]。PDT因其可降低脉络膜厚度和脉络膜血管的高通透性，可能在PNV的治疗中扮演独特角色[24]。明确PNV易感基因、临床表现以及对药物的治疗反应有助于临床医生开展研究、选择更优的治疗方案，更大程度地改善预后[35]。
2.4 PCV
PCV是以脉络膜异常分支状血管网及末端息肉样血管扩张病灶为特征的一种疾病[5, 37]。眼底表现为橘红色或橘黄色隆起的息肉样、结节样病灶，并伴有渗出、出血及PED[38]。ICGA检查可见分支状血管网边缘息肉样血管病变。OCT可作为PCV的辅助诊断检查，常可见双层征、浆液性或出血性PED及拇指样隆起息肉样改变等[39]。有时，OCTA检查可显示其滋养血管[32]。
研究发现，PCV患者SFCT呈双峰分布，提示PCV可能有两个表型[40]。SFCT增加者单纯抗VEGF药物治疗预后较差，抗VEGF药物与PDT联合治疗预后较好，其中PDT可更加有效地降低脉络膜厚度[41-46]。可见，脉络膜厚度测量对疾病治疗方案选择和预后判断具有重要意义。虽有学者建议将厚脉络膜特性列入PCV的诊断标准之中，但脉络膜厚度或其分层厚度是否作为PCV诊断、分型标准在学术界尚无共识[6]。了解PCV患者脉络膜厚度情况将帮助我们进一步加深对PCV的认识，选择合理的治疗、观察和随访方案。
3 厚脉络膜相关疾病之间的可能关系
厚脉络膜相关疾病不仅有相似的形态特征，在病因、自然病程等方面也存在密切联系。在病因上，多个研究表明PPE与CSC有共同的危险因素，如A型人格、糖皮质激素、肾上腺素药物史、妊娠状态等[47]；CSC病史也是PCV确定的危险因素之一[48-51]。在自然病程和演变转归上，现有的证据提示可能在多种诱因下局部脉络膜血管扩张渗漏、脉络膜内层萎缩导致PPE，部分PPE患者可发展为CSC，随后出现1型新生血管成为PNV；也有部分PPE患者直接进展为PNV，出现双层征和脉络膜分支血管网，或再进展为PCV[4, 28, 29]。但迄今为止，关于厚脉络膜相关疾病之间的演变和转化以回顾性、探索性、小样本病例观察为主，因此上述病程联系及机制解释尚为初步认识，有待多中心不同人群的大样本队列研究以了解其自然病程、危险因素和预后。此外，厚脉络膜相关疾病可能是一类全身性、遗传相关的疾病，基因学研究或许可以帮助我们完整而准确地囊括厚脉络膜相关疾病的组成，甚至预测疾病进一步发展、转化的概率[8, 52, 53]。
厚脉络膜相关疾病是一个新近提出的概念，包括多种与脉络膜相关的黄斑退行性或渗出性病变，其中的CSC、PNV及PCV都对患者的中心视力有明显影响，且常反复发作或者迁延不愈，疾病负担重。加强对该类疾病的研究，包括利用多种模式的眼底成像技术，寻找潜在的易感基因，探索相关的危险因素，开展基于临床或社区的疾病研究，将更好地认识此类疾病，减少因此所致之盲。