引用本文： 路璐, 唐松, 郭慧, 刘桂琴, 赵东升. 全身化学药物治疗对晚期视网膜母细胞瘤患儿肿瘤浸润和眼外转移及特定疾病生存率的影响. 中华眼底病杂志, 2016, 32(4): 404-407. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.04.014 复制
目前全身化学药物治疗(化疗)已成为视网膜母细胞瘤(RB)治疗的主要选择。由于患儿生存质量要求不断上升，越来越多患儿确诊后拒绝行眼球摘除手术而选择以化疗为主的保眼综合治疗。但有研究表明，化疗有可能诱发或加重种植分散[1]。在最初周期的化疗中肿瘤消退时，肿瘤可能分裂并释放播散灶进入玻璃体腔种植，而化疗因对无血管的玻璃体腔穿透力不足无法抑制肿瘤扩散或转移。因此，对于晚期RB患儿的过度化疗可能会丧失本应摘除眼球后完全治愈的机会或造成肿瘤转移。为了明确化疗对于晚期RB患儿预后和肿瘤转移的影响，我们对41例眼球摘除患儿的病理组织学资料进行了手术后病理分期(pTNM)风险性评估，了解肿瘤浸润和眼外转移的情况，并通过特定疾病生存率(DSS)分析了化疗对于患儿预后的影响。现将结果报道如下。
1 对象和方法
2008年1月至2014年12月在深圳市眼科医院行眼球摘除的41例晚期RB患儿纳入本研究。其中，男性26例，女性15例。诊断年龄2~72个月，平均诊断年龄23.08个月。单眼25例，双眼16例。双眼患儿诊断年龄2~54个月，平均诊断年龄19.3个月。单眼患儿诊断年龄4~72个月，平均诊断年龄25.5个月。
所有患儿均行B型超声、CT、核磁共振成像及二代儿童广角数码视网膜成像系统(RetCamⅡ)眼底彩色照相检查。影像检查可见眼内实质性、高密度肿物，内有钙化灶。眼底彩色照相见白色或黄白色肿瘤，瘤体表面可见滋养血管。所有患儿初次诊断时排除眼眶内、眼外或颅内转移。参照国际眼内RB分期标准[2, 3]对患儿进行分期，每例患儿仅以1只眼分期纳入统计，双侧RB患儿按病情较重侧患眼的分期参与研究。其中，D期13例，E期28例。41例患儿中，眼球摘除手术作为首选治疗方式16例(手术组)，眼球摘除手术前接受了全身化疗25例(化疗组)。E期28例患儿中，诊断后眼球摘除时间超过3个月和3个月以内者各14例。化疗组患儿的全身化疗方案采用卡铂、依托泊苷和长春新碱三联方案或者卡铂、依托泊苷、长春新碱和环孢霉素四联方案。两组患儿性别、诊断年龄、单双眼发病比例、RB分期比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。化疗组、手术组患儿诊断到眼球摘除的平均时间分别为5.7、0.9个月；化疗组患儿诊断到眼球摘除的平均时间明显长于手术组，差异有统计学意义(W=342.000，P=0.000)(表 1)。
表1
化疗组和手术组患儿一般情况比较
参照美国癌症委员会pTNM 10个阶段的分级标准[4]，对每例患儿的病理组织学资料进行pTNM风险性评估。以此确定肿瘤在视神经、脉络膜和前房侵犯程度，并将其分为低风险、中等风险、高风险3个等级。低风险：眼部肿瘤被确认但无视神经或脉络膜的转移。中等风险：肿瘤轻度转移视神经但没有超过筛板或肿瘤多灶性脉络膜转移；肿瘤轻度转移视神经但没有超过筛板以及有脉络膜多灶性转移。高风险：肿瘤转移到视神经并越过筛板但未到手术切除线；肿瘤巨大的多灶性脉络膜转移；肿瘤转移到视神经并越过筛板但未到手术切除线和没有肿瘤巨大的多灶性脉络膜转移；肿瘤有视神经转移并达到手术切除线但没有眼外转移的证据；肿瘤有视神经转移并达到手术切除线并有眼外转移的证据。
化疗组患儿随诊时间10~50个月，平均随诊时间25.08个月。手术组患儿随诊时间11~52个月，平均随诊时间31.31个月。化疗组患儿随诊时间较手术组更短，差异有统计学意义(t=21.500，P=0.017)。41例患儿中，因颅内转移或眼外转移最终死亡5例；均为化疗组E期患儿，包括单眼发病3例，双眼发病2例。 采用R软件生存分析软件包的survfit函数，应用Kaplan-Meier估计方法，测算E期患儿自诊断之日到随诊结束或死亡时间为止的DSS。对比分析化疗组、手术组E期患儿以及诊断后眼球摘除时间超过3个月和3个月以内E期患儿的DSS差异。
采用R统计软件行统计学分析处理。组间比较采用Fisher′s精准检验、Wilcoxon等级总和检验及χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。
2 结果
化疗组25例患儿中，低风险4例，占16.0%；中等风险18例，占72.0%；高风险3例，占12.0%。手术组16例患儿中，低风险2例，占12.5%；中等风险8例，占50.0%；高风险6例，占37.5%。化疗组高风险比例较手术组明显降低。但两组总体风险性分级比较，差异无统计学意义(χ2=3.130，P=0.077)。化疗组D期患儿的总体风险性较手术组更低，两组比较差异有统计学意义(χ2=5.870，P=0.015)(表 2)。两组E期患儿总体风险性比较，差异无统计学意义(χ2=0.019，P=0.889)(表 3)。
表2
化疗组和手术组D期患儿风险性分级比较
表3
化疗组和手术组E期患儿风险性分级比较
化疗组、手术组E期患儿DSS分别为0.71和1.00；两组E期患儿DSS比较，差异有统计学意义(χ2=3.700，P=0.050)(图 1)。诊断后眼球摘除时间超过3个月及3个月以内的E期患儿DSS分别为0.64和1.00；两者DSS比较，差异有统计学意义(χ2=4.800，P=0.028)(图 2)。
图1
手术组与化疗组E期患儿DSS比较
图2
诊断后眼球摘除时间3个月以内的及超过3个月的E期患儿DSS比较
3 讨论
目前RB的传统治疗模式正在发生巨大转变，以全身化疗为主结合激光光凝、冷冻及眼球摘除手术等的综合治疗正逐步成为主流，治疗目标也从单纯局限于保护患儿生命转向立足于提高患儿的生存质量，即保留眼球和有用视功能的方向发展[5, 6]。但在临床治疗中应该适度掌握治疗的分寸并充分考虑化疗可能产生的潜在风险。
本研究结果显示，化疗组和手术组患儿在性别、诊断年龄、单双眼发病及国际眼内RB分期等一般情况方面比较均无明显差异；但化疗组患儿诊断到眼球摘除的平均时间明显长于手术组，且其随诊时间也较手术组更短。我们还发现，5例患儿因颅内转移或眼外转移最终死亡，均为化疗组E期患儿。说明E期患儿发生肿瘤转移或肿瘤眼外浸润的风险较高，治疗过程中需要密切随诊并高度关注转移的风险。有研究发现，化疗有可能诱发或加重种植分散而导致转移的风险[7]。提示反复多次的化疗有可能对E期患儿产生负性影响。但这是否能说明眼球摘除手术前接受化疗的患儿死亡率较首选眼球摘除手术者更高，尚需要更大样本的病例分析及更多循证医学证据来探讨。
眼球病理组织资料pTNM分级结果显示，化疗组与手术组患儿pTNM总体风险性无明显差异；但化疗组高风险比例较手术组明显要低。在分期比较中，化疗组D期患儿的总体风险性较手术组更低，而两组E期患儿总体风险性无明显差异。说明眼球摘除前化疗并不能阻止肿瘤的眼外转移。同时也表明眼球摘除前化疗可能掩饰了患儿眼外转移的真相或由于手术前化疗造成抗药性的提升而导致眼球摘除后化疗的失效。有研究表明，化疗对晚期RB患儿的生存率有潜在的负性影响，可能造成了肿瘤的眼外转移[8]。或者说死亡患儿如果在诊断后立即摘除眼球而不选择化疗可能避免肿瘤转移引起的死亡。本研究结果显示，化疗组与手术组E期患儿的DSS有明显差异；诊断后眼球摘除时间超过3个月相对于3个月内进行眼球摘除的患儿DSS差异更明显。提示我们对于眼球摘除后具有组织学高风险的患儿必须密切监控并采取合适的治疗措施以避免肿瘤转移甚至患儿的死亡。
50年代开始，放射治疗(放疗)对RB的治疗获得了令人瞩目的效果[9]；但仅仅20年以后，更多学者注意到由放疗导致的第二肿瘤造成的死亡超过了RB本身造成的死亡[10]。现在化疗已取代放疗成为RB的首选治疗，但目前还没有一个多中心的临床试验能够系统性评估化疗给晚期RB患儿所带来的负面影响。本研究结果表明，E期患儿的过度化疗将可能面临由于肿瘤转移带来的死亡率升高，而简单的眼球摘除手术或许可以挽救这些患儿的生命。提示化疗对于E期患儿的治疗成功可能性相对较低，可能眼球摘除仍是最为合适和安全的选择。我们必须考虑化疗给患儿带来的潜在风险以及昂贵的费用和全身副作用。临床工作中应适度掌握治疗分寸，即如何避免保眼治疗后带来的可能肿瘤转移问题，在何种情况下要及时坚决的摘除眼球或采取保眼治疗。怎样把握两者之间的平衡关系是今后需要深入研究和总结的关键问题。
目前全身化学药物治疗(化疗)已成为视网膜母细胞瘤(RB)治疗的主要选择。由于患儿生存质量要求不断上升，越来越多患儿确诊后拒绝行眼球摘除手术而选择以化疗为主的保眼综合治疗。但有研究表明，化疗有可能诱发或加重种植分散[1]。在最初周期的化疗中肿瘤消退时，肿瘤可能分裂并释放播散灶进入玻璃体腔种植，而化疗因对无血管的玻璃体腔穿透力不足无法抑制肿瘤扩散或转移。因此，对于晚期RB患儿的过度化疗可能会丧失本应摘除眼球后完全治愈的机会或造成肿瘤转移。为了明确化疗对于晚期RB患儿预后和肿瘤转移的影响，我们对41例眼球摘除患儿的病理组织学资料进行了手术后病理分期(pTNM)风险性评估，了解肿瘤浸润和眼外转移的情况，并通过特定疾病生存率(DSS)分析了化疗对于患儿预后的影响。现将结果报道如下。
1 对象和方法
2008年1月至2014年12月在深圳市眼科医院行眼球摘除的41例晚期RB患儿纳入本研究。其中，男性26例，女性15例。诊断年龄2~72个月，平均诊断年龄23.08个月。单眼25例，双眼16例。双眼患儿诊断年龄2~54个月，平均诊断年龄19.3个月。单眼患儿诊断年龄4~72个月，平均诊断年龄25.5个月。
所有患儿均行B型超声、CT、核磁共振成像及二代儿童广角数码视网膜成像系统(RetCamⅡ)眼底彩色照相检查。影像检查可见眼内实质性、高密度肿物，内有钙化灶。眼底彩色照相见白色或黄白色肿瘤，瘤体表面可见滋养血管。所有患儿初次诊断时排除眼眶内、眼外或颅内转移。参照国际眼内RB分期标准[2, 3]对患儿进行分期，每例患儿仅以1只眼分期纳入统计，双侧RB患儿按病情较重侧患眼的分期参与研究。其中，D期13例，E期28例。41例患儿中，眼球摘除手术作为首选治疗方式16例(手术组)，眼球摘除手术前接受了全身化疗25例(化疗组)。E期28例患儿中，诊断后眼球摘除时间超过3个月和3个月以内者各14例。化疗组患儿的全身化疗方案采用卡铂、依托泊苷和长春新碱三联方案或者卡铂、依托泊苷、长春新碱和环孢霉素四联方案。两组患儿性别、诊断年龄、单双眼发病比例、RB分期比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。化疗组、手术组患儿诊断到眼球摘除的平均时间分别为5.7、0.9个月；化疗组患儿诊断到眼球摘除的平均时间明显长于手术组，差异有统计学意义(W=342.000，P=0.000)(表 1)。
表1
化疗组和手术组患儿一般情况比较
参照美国癌症委员会pTNM 10个阶段的分级标准[4]，对每例患儿的病理组织学资料进行pTNM风险性评估。以此确定肿瘤在视神经、脉络膜和前房侵犯程度，并将其分为低风险、中等风险、高风险3个等级。低风险：眼部肿瘤被确认但无视神经或脉络膜的转移。中等风险：肿瘤轻度转移视神经但没有超过筛板或肿瘤多灶性脉络膜转移；肿瘤轻度转移视神经但没有超过筛板以及有脉络膜多灶性转移。高风险：肿瘤转移到视神经并越过筛板但未到手术切除线；肿瘤巨大的多灶性脉络膜转移；肿瘤转移到视神经并越过筛板但未到手术切除线和没有肿瘤巨大的多灶性脉络膜转移；肿瘤有视神经转移并达到手术切除线但没有眼外转移的证据；肿瘤有视神经转移并达到手术切除线并有眼外转移的证据。
化疗组患儿随诊时间10~50个月，平均随诊时间25.08个月。手术组患儿随诊时间11~52个月，平均随诊时间31.31个月。化疗组患儿随诊时间较手术组更短，差异有统计学意义(t=21.500，P=0.017)。41例患儿中，因颅内转移或眼外转移最终死亡5例；均为化疗组E期患儿，包括单眼发病3例，双眼发病2例。 采用R软件生存分析软件包的survfit函数，应用Kaplan-Meier估计方法，测算E期患儿自诊断之日到随诊结束或死亡时间为止的DSS。对比分析化疗组、手术组E期患儿以及诊断后眼球摘除时间超过3个月和3个月以内E期患儿的DSS差异。
采用R统计软件行统计学分析处理。组间比较采用Fisher′s精准检验、Wilcoxon等级总和检验及χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。
2 结果
化疗组25例患儿中，低风险4例，占16.0%；中等风险18例，占72.0%；高风险3例，占12.0%。手术组16例患儿中，低风险2例，占12.5%；中等风险8例，占50.0%；高风险6例，占37.5%。化疗组高风险比例较手术组明显降低。但两组总体风险性分级比较，差异无统计学意义(χ2=3.130，P=0.077)。化疗组D期患儿的总体风险性较手术组更低，两组比较差异有统计学意义(χ2=5.870，P=0.015)(表 2)。两组E期患儿总体风险性比较，差异无统计学意义(χ2=0.019，P=0.889)(表 3)。
表2
化疗组和手术组D期患儿风险性分级比较
表3
化疗组和手术组E期患儿风险性分级比较
化疗组、手术组E期患儿DSS分别为0.71和1.00；两组E期患儿DSS比较，差异有统计学意义(χ2=3.700，P=0.050)(图 1)。诊断后眼球摘除时间超过3个月及3个月以内的E期患儿DSS分别为0.64和1.00；两者DSS比较，差异有统计学意义(χ2=4.800，P=0.028)(图 2)。
图1
手术组与化疗组E期患儿DSS比较
图2
诊断后眼球摘除时间3个月以内的及超过3个月的E期患儿DSS比较
3 讨论
目前RB的传统治疗模式正在发生巨大转变，以全身化疗为主结合激光光凝、冷冻及眼球摘除手术等的综合治疗正逐步成为主流，治疗目标也从单纯局限于保护患儿生命转向立足于提高患儿的生存质量，即保留眼球和有用视功能的方向发展[5, 6]。但在临床治疗中应该适度掌握治疗的分寸并充分考虑化疗可能产生的潜在风险。
本研究结果显示，化疗组和手术组患儿在性别、诊断年龄、单双眼发病及国际眼内RB分期等一般情况方面比较均无明显差异；但化疗组患儿诊断到眼球摘除的平均时间明显长于手术组，且其随诊时间也较手术组更短。我们还发现，5例患儿因颅内转移或眼外转移最终死亡，均为化疗组E期患儿。说明E期患儿发生肿瘤转移或肿瘤眼外浸润的风险较高，治疗过程中需要密切随诊并高度关注转移的风险。有研究发现，化疗有可能诱发或加重种植分散而导致转移的风险[7]。提示反复多次的化疗有可能对E期患儿产生负性影响。但这是否能说明眼球摘除手术前接受化疗的患儿死亡率较首选眼球摘除手术者更高，尚需要更大样本的病例分析及更多循证医学证据来探讨。
眼球病理组织资料pTNM分级结果显示，化疗组与手术组患儿pTNM总体风险性无明显差异；但化疗组高风险比例较手术组明显要低。在分期比较中，化疗组D期患儿的总体风险性较手术组更低，而两组E期患儿总体风险性无明显差异。说明眼球摘除前化疗并不能阻止肿瘤的眼外转移。同时也表明眼球摘除前化疗可能掩饰了患儿眼外转移的真相或由于手术前化疗造成抗药性的提升而导致眼球摘除后化疗的失效。有研究表明，化疗对晚期RB患儿的生存率有潜在的负性影响，可能造成了肿瘤的眼外转移[8]。或者说死亡患儿如果在诊断后立即摘除眼球而不选择化疗可能避免肿瘤转移引起的死亡。本研究结果显示，化疗组与手术组E期患儿的DSS有明显差异；诊断后眼球摘除时间超过3个月相对于3个月内进行眼球摘除的患儿DSS差异更明显。提示我们对于眼球摘除后具有组织学高风险的患儿必须密切监控并采取合适的治疗措施以避免肿瘤转移甚至患儿的死亡。
50年代开始，放射治疗(放疗)对RB的治疗获得了令人瞩目的效果[9]；但仅仅20年以后，更多学者注意到由放疗导致的第二肿瘤造成的死亡超过了RB本身造成的死亡[10]。现在化疗已取代放疗成为RB的首选治疗，但目前还没有一个多中心的临床试验能够系统性评估化疗给晚期RB患儿所带来的负面影响。本研究结果表明，E期患儿的过度化疗将可能面临由于肿瘤转移带来的死亡率升高，而简单的眼球摘除手术或许可以挽救这些患儿的生命。提示化疗对于E期患儿的治疗成功可能性相对较低，可能眼球摘除仍是最为合适和安全的选择。我们必须考虑化疗给患儿带来的潜在风险以及昂贵的费用和全身副作用。临床工作中应适度掌握治疗分寸，即如何避免保眼治疗后带来的可能肿瘤转移问题，在何种情况下要及时坚决的摘除眼球或采取保眼治疗。怎样把握两者之间的平衡关系是今后需要深入研究和总结的关键问题。
