引用本文: 王润生, 钱路, 王毅, 郑轶, 杜善双, 雷涛, 吕沛霖, 王文军. 眼动脉分支逆行介入溶栓治疗视网膜中央动脉阻塞疗效观察. 中华眼底病杂志, 2016, 32(4): 377-381. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.04.008 复制
超选择性眼动脉溶栓或选择性颈动脉介入是治疗视网膜中央动脉阻塞(CRAO)的首选方法之一[1-7]。但该方法经股动脉插管,导管依次经过主动脉、颈总动脉、颈内动脉,在数字减影血管造影(DSA)引导下行眼动脉或颈动脉直接溶栓治疗,存在导管经行区动脉受刺激痉挛、栓子脱落、治疗后股动脉穿刺处动脉夹层出血等潜在风险[8]。4.0%的急性CRAO患者经该方法治疗后发生短暂性脑缺血发作、脑梗死、脑出血等严重并发症[9]。眼动脉分支逆行介入是本研究团队在国内外同行研究基础上创立的一种新介入途径和方法。与超选择性眼动脉溶栓或选择性颈动脉介入不同之处在于其介入插管路径是从眼动脉终末支进入,具有径路短、不涉及颅内大血管等优点,从而使得介入治疗程序简化[10-12]。初步临床观察结果表明,眼动脉终末支逆行插管溶栓药物灌注治疗眼底血管病变可以取得明显效果[13]。为进一步验证其有效性和安全性,我们对一组眼动脉分支逆行介入溶栓治疗的CRAO患眼视网膜中央动脉及其分支血液循环、视力变化以及随访期间患者眼部及全身不良反应发生情况进行了观察分析。现将结果报道如下。
1 对象和方法
2014年3月至2015年9月在西安市第四医院眼科住院治疗的14例CRAO患者14只眼纳入本研究。本研究经医院伦理委员会批准并获得患者及其家属知情同意。患者初诊时均曾行眼球按摩降眼压,球后妥拉苏林或地塞米松注射等常规治疗无效。参照急性脑梗死溶栓治疗适应证和禁忌症[14]制定本组患者急诊治疗干预的纳入、排除标准。纳入标准:(1) 年龄18~80岁;(2) 发病时间72 h以内;(3) 血压低于180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);(4) 血浆凝血酶原时间、凝血酶时间、纤维蛋白原、血小板计数均在正常范围,均行心脏和颈部血管彩色多普勒超声检查排除心源性栓子和颈动脉粥样斑块性栓子发生的可能性。排除标准:(1) CT检查证实颅内出血或既往有颅内出血、动静脉畸形或颅内动脉瘤病史,最近1个月有颅内手术、头颅外伤或卒中史;(2) 最近21 d有消化道、泌尿系等活动性出血史;(3) 最近14 d有外科手术史;(4) 有明显出血倾向;(5) 严重心、肺、肾脏、肝脏病史。
患者中男性8例,女性6例。年龄35~80岁,平均年龄(56.7±20.3)岁。均为单眼发病;右眼8只,左眼6只。合并高血压病史10例,其收缩压、舒张压分别为140~180 mmHg、80~100 mmHg;合并糖尿病病史1例。均无风湿性及先天性心脏病史、外伤史和感染病史。发病时间 9~72 h,平均发病时间22 h。所有患者主诉视力突然丧失或眼前黑矇,均急诊收入眼科住院急行视力、眼压、心电图、头颅CT、血常规、血浆凝血酶原时间、凝血酶时间、纤维蛋白原、血小板计数检查。所有患者血压均经钙离子拮抗剂类药物控制在≤140/90 mmHg后行眼底彩色照相及荧光素眼底血管造影(FFA)检查。以荧光素从肘静脉注射开始至视网膜动脉出现荧光显影为止的时间为臂-视网膜循环时间(A-Rct),以视网膜动脉主干显影开始至后极部视网膜动脉末梢全部充盈的时间为视网膜动脉主干-末梢充盈时间。A-Rct≤15 s和视网膜中央动脉各分支在2 s内全部充盈为正常。视网膜中央动脉阻塞后,后睫状短动脉经视盘毛细血管网灌注入视网膜中央动脉为逆行充盈。14只眼中,视力无光感4只眼,光感5只眼,手动5只眼。眼压14~20 mmHg,平均眼压19 mmHg。眼底彩色照相检查发现,所有患眼视网膜苍白,黄斑“樱桃红”,视网膜动脉血管变细(图 1)。FFA检查发现,所有患眼均可见动脉荧光充盈前锋及视网膜动脉荧光充盈极度延迟(图 2)。其中,A-Rct≥35 s者9只眼,≥25 s但<35 s者5只眼;视网膜动脉主干-末梢充盈时间≥15 s者2只眼,≥12 s但<15 s者4只眼,≥9 s但<12 s者8只眼。同时可见视网膜动脉逆行充盈6只眼。所有患眼临床表现均符合CRAO的诊断标准[8, 9]。

常规消毒铺巾,1%利多卡因眶上神经浸润麻醉。切开患眼眉弓内下角皮肤,钝性分离暴露出滑车上动脉,阻断动脉远端血流,尖刀挑开动脉血管壁后插入带导丝的微导管,微导管在路径图引导下逐步插入眼动脉,拔出导丝后从微导管注入碘海醇300(国药准字H10970325,扬子江药业集团)造影剂。在美国GE-Innova 41001Q数字减影平板血管造影机下行DSA检查,眼动脉及眼环显影视为正确插入。应用同轴微导管技术间歇2~3 s依次注入罂粟碱15 mg、尿激酶40万U,20 min内注射完毕后再次注入罂粟碱15 mg。 所有药物注射完毕重注造影剂,观察眼动脉及其分支有无增粗、循环是否加快、眼环显影是否增强。治疗结束拔出微导管结扎处理穿刺动脉,缝合皮肤包扎伤口结束手术。手术后无需卧床限制活动。介入治疗后48 h内重复行眼底彩色照相及FFA检查,观察患眼眼底及视网膜血液循环变化情况。治疗前后所有FFA检查均由同一医师完成。以A-Rct和视网膜动脉主干-末梢充盈时间的变化作为视网膜循环恢复的判定指标[7, 15]。以A-Rct≤15 s和视网膜动脉主干-末梢在2 s内全部充盈为显效;A-Rct较治疗前缩短但在16~20 s以内,视网膜中央动脉主干-末梢血管充盈时间3~8 s为有效;A-Rct虽较治疗前缩短但仍≥21 s,视网膜中央动脉主干-末梢血管充盈时间≥9 s为无效。
治疗后随访5~21 d,平均随访时间16 d。随访观察患眼视力改善程度。将视力按无光感、光感、手动、数指/20 cm、0.02、0.05、0.1、0.12、0.15、0.2等级别进行记录,相邻级别之间为1行。以治疗后视力较治疗前提高3行以上为显效,较治疗前提高2行为有效,治疗前后视力变化在1行以内或下降为无效[7]。对视力改善无效患眼加行CT血管造影(CTA)检查,观察其颈内动脉情况。同时观察患者有无眼球活动异常、玻璃体积血以及切口部位血肿、颅内出血、脑栓塞等眼部及全身不良反应发生。
2 结果
所有患眼经滑车上动脉导管插入获得成功。DSA可见眼动脉显示良好(图 3),颈内动脉和颈总动脉无显影。经微导管注入治疗药物后,DSA可见眼动脉及其分支增粗、较溶栓前眼动脉及其分支循环加快2 s者5只眼,3 s者6只眼,4 s者3只眼;眼环显影更明显(图 4)。

介入治疗后48 h内眼底彩色照相检查发现,所有患眼视网膜血管增粗,视网膜色泽恢复正常,黄斑“樱桃红”消失(图 5)。介入治疗后48 h内FFA检查发现,A-Rct为16~20 s,均较治疗前缩短(图 6)。视网膜血液循环变化属于显效者8只眼,占57.1%;有效者4只眼,占28.6%;无效者2只眼,占14.3%。视网膜血液循环变化属于无效的2只眼中,1只眼经CTA检查发现患眼同侧颈内动脉阻塞(图 7)。

14只眼中,视力变化属于显效者6只眼,占42.9%;有效者6只眼,占42.9%;无效者2只眼,占14.2%。视力变化属于无效的2只眼分别为80岁高龄者和颈内动脉阻塞者。
所有患眼眶部皮肤伤口Ⅰ期愈合。治疗及随访过程中均未发生眼球活动异常、玻璃体积血以及切口部位血肿、颅内出血、脑栓塞等局部及全身不良反应。
3 讨论
有研究报道,超选择性眼动脉溶栓或选择性颈动脉介入溶栓治疗引起短暂性脑缺血发作、脑梗死、脑出血等严重并发症的发生率为4.0%,不良事件发生率为37.1%[8, 9, 16]。介入治疗前行颅脑CT了解颅内出血、脑软化、脑动静脉畸形、颅内动脉瘤等异常是降低严重并发症及不良事件手术方式评估的重要程序之一,也是额外延迟溶栓时间窗的原因。本研究创建的经眼动脉分支行逆行介入治疗的径路不及常规介入径路的1/10,由于导管不进入颅内而发生上述风险的几率较小,可能会减少颅脑CT和核磁共振等检查所需的时间。有学者曾提出采用眶上动脉逆行性动脉内注射药物[17]。但我们以往的研究发现,眶上动脉变异较大而且血管较细,微导管插入困难、成功几率低;而滑车上动脉较为恒定,管径较粗,导管易于插入,成功几率高,导管插入后将药物加压注入,手术者也可通过检眼镜观察注药期间视网膜动脉血流变化,简便、易行。本研究采用滑车上动脉逆行介入溶栓对CRAO患眼进行治疗,结果显示所有患眼DSA可见眼动脉及其分支增粗、循环加快,眼环显影更明显。除2只眼视网膜血液循环及视力改善无效之外,其余12只眼A-Rct均较治疗前明显缩短、眼动脉及其分支循环改善明显,视力也明显提高。所有患者在治疗及随访过程中均未发生眼部和全身不良反应。说明滑车上动脉可作为眼动脉逆行介入的首选血管[10-13, 18]。
由于是首次进行眼动脉逆行介入方法,采取间歇性给药,需要依靠动脉收缩期的压力将溶栓药物注入到眼动脉及其视网膜动脉内起到溶栓效果。究竟需要多大的注药压力以及药物推注间歇时间长短尚无文献数据支持,还需不断探索。而尿激酶用量或其他溶栓药物的选择等也需要不断的研究观察。
视网膜动脉阻塞的栓子性质对预后有着决定性的作用。对不同性质栓子的判断以及采取不同对应药物和治疗手段是今后研究的方向。无论何种栓子,一旦进入视网膜动脉血管内,势必引起视网膜动脉的应激性痉挛。另外,由于栓子本身不带电荷,其红血球、血小板纤维蛋白等会在栓子周围聚集,形成更大的栓塞。婴粟碱可解除血管痉挛,溶栓药物可有效的溶解栓子周围的血性栓子,因而该治疗取得了一定的临床效果。
CRAO发病机制类似脑卒中,急性脑卒中动脉溶栓的最佳治疗时间窗是4.5 h。CRAO的动脉内溶栓和急性脑卒中溶栓一样由于该治疗前的各种检查、准备以及与患者及其家属的谈话沟通等常存在一个额外的时间延迟。在Egan和Van Stavern[16]的研究中,CRAO患者首发症状至治疗时间平均为12.78 h,远超过最佳治疗时间窗。而本组患者治疗时间在发病72 h以内,远超过4.5 h最佳治疗时间窗和Egan和Van Stavern[16]报道的治疗时间。今后应努力简化流程,缩短救治时间,可能会取得更好效果。
本研究结果表明,眼动脉分支逆行插管介入治疗CRAO不同于常规眼动脉介入治疗的导管给药路径,具有创伤小、介入路径短、不进入颅内血管以及不易发生常规介入所发生的脑血管痉挛、血管夹层等所致的脑血管意外,较常规眼动脉介入溶栓治疗更加安全有效。特别是对同侧颈内动脉阻塞者,常规超选择性眼动脉溶栓治疗不能进行,眼动脉分支逆行插管介入治疗具有优势。本研究创立的新方法为眼底血管阻塞性疾病的治疗提供了一种新的微创给药途径。但因病例数较少,尚存在许多临床需要解决的问题。寻求一种不涉及全身大血管,减少干扰颅内血管降低或避免颅内严重并发症和不良事件发生率,缩短相关检查时间,最大可能的靠近治疗时间窗的动脉内溶栓是眼科、神经科、介入科医生的共同追求。
超选择性眼动脉溶栓或选择性颈动脉介入是治疗视网膜中央动脉阻塞(CRAO)的首选方法之一[1-7]。但该方法经股动脉插管,导管依次经过主动脉、颈总动脉、颈内动脉,在数字减影血管造影(DSA)引导下行眼动脉或颈动脉直接溶栓治疗,存在导管经行区动脉受刺激痉挛、栓子脱落、治疗后股动脉穿刺处动脉夹层出血等潜在风险[8]。4.0%的急性CRAO患者经该方法治疗后发生短暂性脑缺血发作、脑梗死、脑出血等严重并发症[9]。眼动脉分支逆行介入是本研究团队在国内外同行研究基础上创立的一种新介入途径和方法。与超选择性眼动脉溶栓或选择性颈动脉介入不同之处在于其介入插管路径是从眼动脉终末支进入,具有径路短、不涉及颅内大血管等优点,从而使得介入治疗程序简化[10-12]。初步临床观察结果表明,眼动脉终末支逆行插管溶栓药物灌注治疗眼底血管病变可以取得明显效果[13]。为进一步验证其有效性和安全性,我们对一组眼动脉分支逆行介入溶栓治疗的CRAO患眼视网膜中央动脉及其分支血液循环、视力变化以及随访期间患者眼部及全身不良反应发生情况进行了观察分析。现将结果报道如下。
1 对象和方法
2014年3月至2015年9月在西安市第四医院眼科住院治疗的14例CRAO患者14只眼纳入本研究。本研究经医院伦理委员会批准并获得患者及其家属知情同意。患者初诊时均曾行眼球按摩降眼压,球后妥拉苏林或地塞米松注射等常规治疗无效。参照急性脑梗死溶栓治疗适应证和禁忌症[14]制定本组患者急诊治疗干预的纳入、排除标准。纳入标准:(1) 年龄18~80岁;(2) 发病时间72 h以内;(3) 血压低于180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);(4) 血浆凝血酶原时间、凝血酶时间、纤维蛋白原、血小板计数均在正常范围,均行心脏和颈部血管彩色多普勒超声检查排除心源性栓子和颈动脉粥样斑块性栓子发生的可能性。排除标准:(1) CT检查证实颅内出血或既往有颅内出血、动静脉畸形或颅内动脉瘤病史,最近1个月有颅内手术、头颅外伤或卒中史;(2) 最近21 d有消化道、泌尿系等活动性出血史;(3) 最近14 d有外科手术史;(4) 有明显出血倾向;(5) 严重心、肺、肾脏、肝脏病史。
患者中男性8例,女性6例。年龄35~80岁,平均年龄(56.7±20.3)岁。均为单眼发病;右眼8只,左眼6只。合并高血压病史10例,其收缩压、舒张压分别为140~180 mmHg、80~100 mmHg;合并糖尿病病史1例。均无风湿性及先天性心脏病史、外伤史和感染病史。发病时间 9~72 h,平均发病时间22 h。所有患者主诉视力突然丧失或眼前黑矇,均急诊收入眼科住院急行视力、眼压、心电图、头颅CT、血常规、血浆凝血酶原时间、凝血酶时间、纤维蛋白原、血小板计数检查。所有患者血压均经钙离子拮抗剂类药物控制在≤140/90 mmHg后行眼底彩色照相及荧光素眼底血管造影(FFA)检查。以荧光素从肘静脉注射开始至视网膜动脉出现荧光显影为止的时间为臂-视网膜循环时间(A-Rct),以视网膜动脉主干显影开始至后极部视网膜动脉末梢全部充盈的时间为视网膜动脉主干-末梢充盈时间。A-Rct≤15 s和视网膜中央动脉各分支在2 s内全部充盈为正常。视网膜中央动脉阻塞后,后睫状短动脉经视盘毛细血管网灌注入视网膜中央动脉为逆行充盈。14只眼中,视力无光感4只眼,光感5只眼,手动5只眼。眼压14~20 mmHg,平均眼压19 mmHg。眼底彩色照相检查发现,所有患眼视网膜苍白,黄斑“樱桃红”,视网膜动脉血管变细(图 1)。FFA检查发现,所有患眼均可见动脉荧光充盈前锋及视网膜动脉荧光充盈极度延迟(图 2)。其中,A-Rct≥35 s者9只眼,≥25 s但<35 s者5只眼;视网膜动脉主干-末梢充盈时间≥15 s者2只眼,≥12 s但<15 s者4只眼,≥9 s但<12 s者8只眼。同时可见视网膜动脉逆行充盈6只眼。所有患眼临床表现均符合CRAO的诊断标准[8, 9]。

常规消毒铺巾,1%利多卡因眶上神经浸润麻醉。切开患眼眉弓内下角皮肤,钝性分离暴露出滑车上动脉,阻断动脉远端血流,尖刀挑开动脉血管壁后插入带导丝的微导管,微导管在路径图引导下逐步插入眼动脉,拔出导丝后从微导管注入碘海醇300(国药准字H10970325,扬子江药业集团)造影剂。在美国GE-Innova 41001Q数字减影平板血管造影机下行DSA检查,眼动脉及眼环显影视为正确插入。应用同轴微导管技术间歇2~3 s依次注入罂粟碱15 mg、尿激酶40万U,20 min内注射完毕后再次注入罂粟碱15 mg。 所有药物注射完毕重注造影剂,观察眼动脉及其分支有无增粗、循环是否加快、眼环显影是否增强。治疗结束拔出微导管结扎处理穿刺动脉,缝合皮肤包扎伤口结束手术。手术后无需卧床限制活动。介入治疗后48 h内重复行眼底彩色照相及FFA检查,观察患眼眼底及视网膜血液循环变化情况。治疗前后所有FFA检查均由同一医师完成。以A-Rct和视网膜动脉主干-末梢充盈时间的变化作为视网膜循环恢复的判定指标[7, 15]。以A-Rct≤15 s和视网膜动脉主干-末梢在2 s内全部充盈为显效;A-Rct较治疗前缩短但在16~20 s以内,视网膜中央动脉主干-末梢血管充盈时间3~8 s为有效;A-Rct虽较治疗前缩短但仍≥21 s,视网膜中央动脉主干-末梢血管充盈时间≥9 s为无效。
治疗后随访5~21 d,平均随访时间16 d。随访观察患眼视力改善程度。将视力按无光感、光感、手动、数指/20 cm、0.02、0.05、0.1、0.12、0.15、0.2等级别进行记录,相邻级别之间为1行。以治疗后视力较治疗前提高3行以上为显效,较治疗前提高2行为有效,治疗前后视力变化在1行以内或下降为无效[7]。对视力改善无效患眼加行CT血管造影(CTA)检查,观察其颈内动脉情况。同时观察患者有无眼球活动异常、玻璃体积血以及切口部位血肿、颅内出血、脑栓塞等眼部及全身不良反应发生。
2 结果
所有患眼经滑车上动脉导管插入获得成功。DSA可见眼动脉显示良好(图 3),颈内动脉和颈总动脉无显影。经微导管注入治疗药物后,DSA可见眼动脉及其分支增粗、较溶栓前眼动脉及其分支循环加快2 s者5只眼,3 s者6只眼,4 s者3只眼;眼环显影更明显(图 4)。

介入治疗后48 h内眼底彩色照相检查发现,所有患眼视网膜血管增粗,视网膜色泽恢复正常,黄斑“樱桃红”消失(图 5)。介入治疗后48 h内FFA检查发现,A-Rct为16~20 s,均较治疗前缩短(图 6)。视网膜血液循环变化属于显效者8只眼,占57.1%;有效者4只眼,占28.6%;无效者2只眼,占14.3%。视网膜血液循环变化属于无效的2只眼中,1只眼经CTA检查发现患眼同侧颈内动脉阻塞(图 7)。

14只眼中,视力变化属于显效者6只眼,占42.9%;有效者6只眼,占42.9%;无效者2只眼,占14.2%。视力变化属于无效的2只眼分别为80岁高龄者和颈内动脉阻塞者。
所有患眼眶部皮肤伤口Ⅰ期愈合。治疗及随访过程中均未发生眼球活动异常、玻璃体积血以及切口部位血肿、颅内出血、脑栓塞等局部及全身不良反应。
3 讨论
有研究报道,超选择性眼动脉溶栓或选择性颈动脉介入溶栓治疗引起短暂性脑缺血发作、脑梗死、脑出血等严重并发症的发生率为4.0%,不良事件发生率为37.1%[8, 9, 16]。介入治疗前行颅脑CT了解颅内出血、脑软化、脑动静脉畸形、颅内动脉瘤等异常是降低严重并发症及不良事件手术方式评估的重要程序之一,也是额外延迟溶栓时间窗的原因。本研究创建的经眼动脉分支行逆行介入治疗的径路不及常规介入径路的1/10,由于导管不进入颅内而发生上述风险的几率较小,可能会减少颅脑CT和核磁共振等检查所需的时间。有学者曾提出采用眶上动脉逆行性动脉内注射药物[17]。但我们以往的研究发现,眶上动脉变异较大而且血管较细,微导管插入困难、成功几率低;而滑车上动脉较为恒定,管径较粗,导管易于插入,成功几率高,导管插入后将药物加压注入,手术者也可通过检眼镜观察注药期间视网膜动脉血流变化,简便、易行。本研究采用滑车上动脉逆行介入溶栓对CRAO患眼进行治疗,结果显示所有患眼DSA可见眼动脉及其分支增粗、循环加快,眼环显影更明显。除2只眼视网膜血液循环及视力改善无效之外,其余12只眼A-Rct均较治疗前明显缩短、眼动脉及其分支循环改善明显,视力也明显提高。所有患者在治疗及随访过程中均未发生眼部和全身不良反应。说明滑车上动脉可作为眼动脉逆行介入的首选血管[10-13, 18]。
由于是首次进行眼动脉逆行介入方法,采取间歇性给药,需要依靠动脉收缩期的压力将溶栓药物注入到眼动脉及其视网膜动脉内起到溶栓效果。究竟需要多大的注药压力以及药物推注间歇时间长短尚无文献数据支持,还需不断探索。而尿激酶用量或其他溶栓药物的选择等也需要不断的研究观察。
视网膜动脉阻塞的栓子性质对预后有着决定性的作用。对不同性质栓子的判断以及采取不同对应药物和治疗手段是今后研究的方向。无论何种栓子,一旦进入视网膜动脉血管内,势必引起视网膜动脉的应激性痉挛。另外,由于栓子本身不带电荷,其红血球、血小板纤维蛋白等会在栓子周围聚集,形成更大的栓塞。婴粟碱可解除血管痉挛,溶栓药物可有效的溶解栓子周围的血性栓子,因而该治疗取得了一定的临床效果。
CRAO发病机制类似脑卒中,急性脑卒中动脉溶栓的最佳治疗时间窗是4.5 h。CRAO的动脉内溶栓和急性脑卒中溶栓一样由于该治疗前的各种检查、准备以及与患者及其家属的谈话沟通等常存在一个额外的时间延迟。在Egan和Van Stavern[16]的研究中,CRAO患者首发症状至治疗时间平均为12.78 h,远超过最佳治疗时间窗。而本组患者治疗时间在发病72 h以内,远超过4.5 h最佳治疗时间窗和Egan和Van Stavern[16]报道的治疗时间。今后应努力简化流程,缩短救治时间,可能会取得更好效果。
本研究结果表明,眼动脉分支逆行插管介入治疗CRAO不同于常规眼动脉介入治疗的导管给药路径,具有创伤小、介入路径短、不进入颅内血管以及不易发生常规介入所发生的脑血管痉挛、血管夹层等所致的脑血管意外,较常规眼动脉介入溶栓治疗更加安全有效。特别是对同侧颈内动脉阻塞者,常规超选择性眼动脉溶栓治疗不能进行,眼动脉分支逆行插管介入治疗具有优势。本研究创立的新方法为眼底血管阻塞性疾病的治疗提供了一种新的微创给药途径。但因病例数较少,尚存在许多临床需要解决的问题。寻求一种不涉及全身大血管,减少干扰颅内血管降低或避免颅内严重并发症和不良事件发生率,缩短相关检查时间,最大可能的靠近治疗时间窗的动脉内溶栓是眼科、神经科、介入科医生的共同追求。