引用本文： 梁燕华, 宋艳萍, 丁琴, 陈中山. 单纯光动力疗法与玻璃体腔注射雷珠单抗以及两者联合治疗息肉样脉络膜血管病变疗效比较. 中华眼底病杂志, 2016, 32(1): 31-35. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2016.01.008 复制
息肉样脉络膜血管病变(PCV)以吲哚青绿血管造影(ICGA)所见的息肉样病灶以及伴或不伴周边分支血管网(BVN)为特征[1]。现今临床用于治疗PCV的光动力疗法(PDT)、玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物以及PDT联合玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗有的侧重于消除息肉样病灶，有的侧重于BVN的治疗；其临床疗效及安全性观察评估结果不尽相同[2-8]。本研究通过治疗后最佳矫正视力(BCVA)、中央视网膜厚度(CRT)及息肉样病灶消退率等3个指标，进一步对比了单纯PDT、玻璃体腔注射雷珠单抗(IVR)及PDT联合IVR等3种方法治疗PCV的疗效。现将结果报道如下。
1 对象和方法
本研究为经医院伦理委员会批准并获患者知情同意的回顾性研究。2010年1月1日至2014年5月1日在广州军区武汉总医院眼科确诊为PCV的72例患者80只眼纳入本研究。所有患者均为首次治疗。其中，男性39例43只眼，女性33例37只眼。所有患者均行BCVA、裂隙灯显微镜、全视网膜镜、眼底彩色照相、荧光素眼底血管造影(FFA)及ICGA检查，并采用光相干断层扫描(OCT)检查测量CRT。CRT的测量方法同文献[9]。患者治疗前BCVA≥0.05且病灶区未发生视网膜纤维化、瘢痕增生。纳入标准：(1)眼底彩色照相检查可见黄斑区隆起的橘黄色或红色病灶。(2)OCT及ICGA检查共同显示黄斑区典型息肉样病灶；周边伴或不伴BVN。排除糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞、病理性近视、眼底血管样条纹等病变及其他脉络膜血管病变性疾病。
根据接受治疗情况，将患者分为PDT组、IVR组、PDT联合IVR组，分别为23例28只眼、28例30只眼、21例22只眼。其中，PDT组患者中，男性12例15只眼，女性11例13只眼；平均年龄为(63.2±8.10)岁；平均BCVA为0.28±0.13；平均CRT为(305.53±82.60)μm。IVR组患者中，男性15例15只眼，女性13例15只眼；平均年龄为(65.4±7.91)岁；平均BCVA为0.30±0.13；平均CRT为(324.46±89.59)μm。PDT联合IVR组患者中，男性12例13只眼，女性9例9只眼；平均年龄为(67.6±9.32)岁；平均BCVA为0.30±0.13；平均CRT为(307.45±76.52)μm。3组患者年龄(F=0.187)、性别(χ2=0.423)、平均BCVA(F=1.120)及平均CRT(F=0.431)比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。3组患者眼底均可见黄斑区橘红色病灶；OCT检查可见视网膜下积液(SRF)、视网膜色素上皮(RPE)脱离(PED)及双层征；ICGA检查可见实性强荧光息肉样病灶(图 1，2)。
图1
IVR组患眼彩色眼底、OCT及ICGA像。1A.彩色眼底像，可见橘红色病灶(白箭)，周围视网膜下出血(红箭)；1B.OCT像，息肉样病灶(白箭)与尖峰样PED(白箭头)背面相连，BVN存在于较低的PED下，形成“双层征”(红箭)；1C. ICGA像，6 min时，可见簇状、实性强荧光灶(白箭)，周围出血性遮蔽荧光(红箭) 图 2 PDT联合IVR组患眼彩色眼底、OCT及ICGA像。2A.彩色眼底像，黄斑区橘红色病灶，周围视网膜下出血；2B. OCT像，视网膜下出血及SRF，PED及“双层征”；2C.ICGA像，边界清晰的实性强荧光点
PDT组患者行PDT治疗，治疗后每3个月以OCT及ICGA检查结果评估是否需要额外治疗，治疗最小时间间隔为3个月。PDT治疗参数及重复治疗指征同文献[4]。IVR组患者前3个月连续每一个月行IVR治疗1次，IVR治疗时玻璃体腔注射10 mg/ml的雷珠单抗(瑞士诺华制药有限公司)0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)。注射后第2天行视力、眼压及裂隙灯显微镜检查，若无特殊给予左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d，连续3 d。参照文献[10]确立重复治疗指征：(1)视力下降≥0.2；(2)新鲜黄斑出血；(3)发生持续的或再发SRF，视网膜内水肿，OCT检查可见PED脱离区域扩大。注射最小时间间隔为1个月。PDT联合IVR组患者首先行1次PDT治疗，PDT治疗方法同PDT组。治疗后3 d，1、2个月各行IVR治疗1次，此后再按需行IVR治疗。IVR注射方法及重复治疗指征同IVR组。PDT组治疗次数为1.63次。IVR组、PDT联合IVR组玻璃体腔平均注药次数分别为(5.07±1.25)、(3.77±0.97)次；两组玻璃体腔平均注药次数比较，差异有统计学意义(t=4.141，P＜0.05)。
患者治疗后随访时间12~38个月，平均随访时间19个月。随访期间采用治疗前的相同检查设备与方法进行检查。对比分析3组患者治疗后1、3、6、12个月BCVA变化以及治疗后6个月息肉样病灶完全消退率及CRT。参照文献[9]确立息肉样病灶消退的判别标准。
采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析。服从正态分布的数据以均数±标准差(
2 结果
IVR组患者治疗后眼底检查可见黄斑出血吸收；OCT检查可见SRF及PED无改善；ICGA检查可见簇状、实性强荧光灶无消退(图 3)。PDT联合IVR组患者治疗后眼底检查可见黄斑出血吸收；OCT检查可见SRF吸收，RPE指状突起消退，仍可见双层征；ICGA检查可见实性强荧光灶消退(图 4)。
治疗后1、3、6、12个月，3组患者平均BCVA比较，差异均有统计学意义(F=5.480、5.249、3.222、4.711，P＜0.05)。治疗后1、3、6、12个月，PDT组患者平均BCVA较治疗前无明显变化，差异无统计学意义(t=1.973、0.102、-0.100、-0.761，P＞0.05)。PDT联合IVR组患者平均BCVA较治疗前明显提高，差异均有统计学意义(t=-6.632、-4.127、-3.904、-4.494，P＜0.05)。治疗后1个月，IVR组患者平均BCVA较治疗前无明显变化，差异无统计学意义(t=-0.733, P＞0.05)；治疗后3、6、12个月，IVR组患者平均BCVA较治疗前明显提高，差异均有统计学意义(t=-5.636、-3.039、-3.833，P＜0.05)(图 5)。
图5
3组患者治疗前后BCVA的变化
治疗后6个月，PDT组、IVR组、PDT联合IVR组的息肉样病灶完全消退率分别为76.7%、35.7%、68.2%；PDT组及PDT联合IVR组的息肉样病灶完全消退率均较IVR组更高，差异有统计学意义(χ2=0.003、0.025，P＜0.05)。
治疗后6个月，PDT组、IVR组、PDT联合IVR组患者的平均CRT分别为(261.97±77.79)、(264.57±74.68)、(233.27±63.44)μm。3组患者治疗后6个月平均CRT比较，差异无统计学意义(F=1.293，P＞0.05)。3组患者治疗后6个月平均CRT均较治疗前有所下降，差异有统计学意义(t=5.120、3.635、5.253，P＜0.05)(图 6)。
图6
3组患者治疗前后CRT的变化
3 讨论
PCV是一种脉络膜血管病变，由于脉络膜血管末端呈息肉样异常膨大或周围伴异常BVN，引起视网膜下反复出血及息肉样病灶渗漏，最终RPE萎缩和视网膜纤维化瘢痕增生而致视力下降。消除血管末端息肉样病灶、促进出血吸收是提高PCV患者视力的主要方法。目前国内PCV的治疗方法主要包括PDT、抗VEGF药物治疗或联合治疗等。其中PDT治疗主要通过激光对集聚于畸形血管末端的光敏剂产生光化学效应，使PCV病灶消退[11]。一项免疫组织化学研究发现，PCV患者的脉络膜新生血管膜中血管内皮细胞及RPE细胞高表达色素上皮衍生因子(PEDF)及VEGF，而PEDF及VEGF之间相互作用则可调节中心凹下纤维血管膜的形成，这为抗VEGF药物治疗PCV提供了理论基础[12]。
本研究结果显示，抗VEGF药物治疗或抗VEGF药物联合PDT治疗均有助于PCV患者的视力预后，但单纯的PDT治疗对患者视力无改善效果。这与Koh等[13]研究发现的单纯抗VEGF药物或是联合治疗均可提高PCV患者视力的结果相似。但也有研究发现，PCV患者经单纯PDT组治疗后6个月，其平均BCVA有下降趋势；且与单纯IVR治疗相比，PDT治疗后患者视力下降的比例明显提高[4]。我们分析原因可能是PDT所致的某些PCV患者脉络膜局部缺血进一步促进VEGF分泌导致并发SRF而使视力减退。而抗VEGF药物治疗或抗VEGF药物联合PDT治疗均能促进出血及SRF快速吸收而有效提高视力。我们还发现，单纯PDT治疗和联合治疗在6个月时息肉样病灶完全消退率均优于单纯抗VEGF药物治疗，与王静等[14]的meta分析结果一致。说明对于息肉样病灶的消退，单纯PDT或联合治疗均较单纯抗VEGF药物更有效。
结合本研究及其他研究结果，我们分析PDT治疗主要可通过封闭脉络膜畸形血管起到消退息肉样病灶的作用，而抗VEGF药物治疗则有助于促进视网膜下出血的吸收，从而提高视力恢复速度。另有研究发现，相比单纯PDT治疗，PDT联合抗VEGF药物治疗引起视网膜下出血的概率更低[15, 16]。因此，对于视网膜下出血的PCV患者，我们提倡联合治疗。但由于本研究属于回顾性研究且仅从BCVA、息肉样病灶消退率及CRT 3个方面比较了不同治疗方案的疗效，有关3种治疗方案对PCV患者的疗效仍需大样本、多中心、长期随访的临床试验研究来探讨。今后还需进一步分析息肉样病灶为主抑或是BVN为主的病变类型以及出血渗出多少和治疗前CRT等反映病程严重程度的指标与3种不同治疗方案之间的关系，以探讨3种不同治疗方案各自的针对性。
息肉样脉络膜血管病变(PCV)以吲哚青绿血管造影(ICGA)所见的息肉样病灶以及伴或不伴周边分支血管网(BVN)为特征[1]。现今临床用于治疗PCV的光动力疗法(PDT)、玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物以及PDT联合玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗有的侧重于消除息肉样病灶，有的侧重于BVN的治疗；其临床疗效及安全性观察评估结果不尽相同[2-8]。本研究通过治疗后最佳矫正视力(BCVA)、中央视网膜厚度(CRT)及息肉样病灶消退率等3个指标，进一步对比了单纯PDT、玻璃体腔注射雷珠单抗(IVR)及PDT联合IVR等3种方法治疗PCV的疗效。现将结果报道如下。
1 对象和方法
本研究为经医院伦理委员会批准并获患者知情同意的回顾性研究。2010年1月1日至2014年5月1日在广州军区武汉总医院眼科确诊为PCV的72例患者80只眼纳入本研究。所有患者均为首次治疗。其中，男性39例43只眼，女性33例37只眼。所有患者均行BCVA、裂隙灯显微镜、全视网膜镜、眼底彩色照相、荧光素眼底血管造影(FFA)及ICGA检查，并采用光相干断层扫描(OCT)检查测量CRT。CRT的测量方法同文献[9]。患者治疗前BCVA≥0.05且病灶区未发生视网膜纤维化、瘢痕增生。纳入标准：(1)眼底彩色照相检查可见黄斑区隆起的橘黄色或红色病灶。(2)OCT及ICGA检查共同显示黄斑区典型息肉样病灶；周边伴或不伴BVN。排除糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞、病理性近视、眼底血管样条纹等病变及其他脉络膜血管病变性疾病。
根据接受治疗情况，将患者分为PDT组、IVR组、PDT联合IVR组，分别为23例28只眼、28例30只眼、21例22只眼。其中，PDT组患者中，男性12例15只眼，女性11例13只眼；平均年龄为(63.2±8.10)岁；平均BCVA为0.28±0.13；平均CRT为(305.53±82.60)μm。IVR组患者中，男性15例15只眼，女性13例15只眼；平均年龄为(65.4±7.91)岁；平均BCVA为0.30±0.13；平均CRT为(324.46±89.59)μm。PDT联合IVR组患者中，男性12例13只眼，女性9例9只眼；平均年龄为(67.6±9.32)岁；平均BCVA为0.30±0.13；平均CRT为(307.45±76.52)μm。3组患者年龄(F=0.187)、性别(χ2=0.423)、平均BCVA(F=1.120)及平均CRT(F=0.431)比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。3组患者眼底均可见黄斑区橘红色病灶；OCT检查可见视网膜下积液(SRF)、视网膜色素上皮(RPE)脱离(PED)及双层征；ICGA检查可见实性强荧光息肉样病灶(图 1，2)。
图1
IVR组患眼彩色眼底、OCT及ICGA像。1A.彩色眼底像，可见橘红色病灶(白箭)，周围视网膜下出血(红箭)；1B.OCT像，息肉样病灶(白箭)与尖峰样PED(白箭头)背面相连，BVN存在于较低的PED下，形成“双层征”(红箭)；1C. ICGA像，6 min时，可见簇状、实性强荧光灶(白箭)，周围出血性遮蔽荧光(红箭) 图 2 PDT联合IVR组患眼彩色眼底、OCT及ICGA像。2A.彩色眼底像，黄斑区橘红色病灶，周围视网膜下出血；2B. OCT像，视网膜下出血及SRF，PED及“双层征”；2C.ICGA像，边界清晰的实性强荧光点
PDT组患者行PDT治疗，治疗后每3个月以OCT及ICGA检查结果评估是否需要额外治疗，治疗最小时间间隔为3个月。PDT治疗参数及重复治疗指征同文献[4]。IVR组患者前3个月连续每一个月行IVR治疗1次，IVR治疗时玻璃体腔注射10 mg/ml的雷珠单抗(瑞士诺华制药有限公司)0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)。注射后第2天行视力、眼压及裂隙灯显微镜检查，若无特殊给予左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d，连续3 d。参照文献[10]确立重复治疗指征：(1)视力下降≥0.2；(2)新鲜黄斑出血；(3)发生持续的或再发SRF，视网膜内水肿，OCT检查可见PED脱离区域扩大。注射最小时间间隔为1个月。PDT联合IVR组患者首先行1次PDT治疗，PDT治疗方法同PDT组。治疗后3 d，1、2个月各行IVR治疗1次，此后再按需行IVR治疗。IVR注射方法及重复治疗指征同IVR组。PDT组治疗次数为1.63次。IVR组、PDT联合IVR组玻璃体腔平均注药次数分别为(5.07±1.25)、(3.77±0.97)次；两组玻璃体腔平均注药次数比较，差异有统计学意义(t=4.141，P＜0.05)。
患者治疗后随访时间12~38个月，平均随访时间19个月。随访期间采用治疗前的相同检查设备与方法进行检查。对比分析3组患者治疗后1、3、6、12个月BCVA变化以及治疗后6个月息肉样病灶完全消退率及CRT。参照文献[9]确立息肉样病灶消退的判别标准。
采用SPSS 19.0统计软件进行统计分析。服从正态分布的数据以均数±标准差(
2 结果
IVR组患者治疗后眼底检查可见黄斑出血吸收；OCT检查可见SRF及PED无改善；ICGA检查可见簇状、实性强荧光灶无消退(图 3)。PDT联合IVR组患者治疗后眼底检查可见黄斑出血吸收；OCT检查可见SRF吸收，RPE指状突起消退，仍可见双层征；ICGA检查可见实性强荧光灶消退(图 4)。
治疗后1、3、6、12个月，3组患者平均BCVA比较，差异均有统计学意义(F=5.480、5.249、3.222、4.711，P＜0.05)。治疗后1、3、6、12个月，PDT组患者平均BCVA较治疗前无明显变化，差异无统计学意义(t=1.973、0.102、-0.100、-0.761，P＞0.05)。PDT联合IVR组患者平均BCVA较治疗前明显提高，差异均有统计学意义(t=-6.632、-4.127、-3.904、-4.494，P＜0.05)。治疗后1个月，IVR组患者平均BCVA较治疗前无明显变化，差异无统计学意义(t=-0.733, P＞0.05)；治疗后3、6、12个月，IVR组患者平均BCVA较治疗前明显提高，差异均有统计学意义(t=-5.636、-3.039、-3.833，P＜0.05)(图 5)。
图5
3组患者治疗前后BCVA的变化
治疗后6个月，PDT组、IVR组、PDT联合IVR组的息肉样病灶完全消退率分别为76.7%、35.7%、68.2%；PDT组及PDT联合IVR组的息肉样病灶完全消退率均较IVR组更高，差异有统计学意义(χ2=0.003、0.025，P＜0.05)。
治疗后6个月，PDT组、IVR组、PDT联合IVR组患者的平均CRT分别为(261.97±77.79)、(264.57±74.68)、(233.27±63.44)μm。3组患者治疗后6个月平均CRT比较，差异无统计学意义(F=1.293，P＞0.05)。3组患者治疗后6个月平均CRT均较治疗前有所下降，差异有统计学意义(t=5.120、3.635、5.253，P＜0.05)(图 6)。
图6
3组患者治疗前后CRT的变化
3 讨论
PCV是一种脉络膜血管病变，由于脉络膜血管末端呈息肉样异常膨大或周围伴异常BVN，引起视网膜下反复出血及息肉样病灶渗漏，最终RPE萎缩和视网膜纤维化瘢痕增生而致视力下降。消除血管末端息肉样病灶、促进出血吸收是提高PCV患者视力的主要方法。目前国内PCV的治疗方法主要包括PDT、抗VEGF药物治疗或联合治疗等。其中PDT治疗主要通过激光对集聚于畸形血管末端的光敏剂产生光化学效应，使PCV病灶消退[11]。一项免疫组织化学研究发现，PCV患者的脉络膜新生血管膜中血管内皮细胞及RPE细胞高表达色素上皮衍生因子(PEDF)及VEGF，而PEDF及VEGF之间相互作用则可调节中心凹下纤维血管膜的形成，这为抗VEGF药物治疗PCV提供了理论基础[12]。
本研究结果显示，抗VEGF药物治疗或抗VEGF药物联合PDT治疗均有助于PCV患者的视力预后，但单纯的PDT治疗对患者视力无改善效果。这与Koh等[13]研究发现的单纯抗VEGF药物或是联合治疗均可提高PCV患者视力的结果相似。但也有研究发现，PCV患者经单纯PDT组治疗后6个月，其平均BCVA有下降趋势；且与单纯IVR治疗相比，PDT治疗后患者视力下降的比例明显提高[4]。我们分析原因可能是PDT所致的某些PCV患者脉络膜局部缺血进一步促进VEGF分泌导致并发SRF而使视力减退。而抗VEGF药物治疗或抗VEGF药物联合PDT治疗均能促进出血及SRF快速吸收而有效提高视力。我们还发现，单纯PDT治疗和联合治疗在6个月时息肉样病灶完全消退率均优于单纯抗VEGF药物治疗，与王静等[14]的meta分析结果一致。说明对于息肉样病灶的消退，单纯PDT或联合治疗均较单纯抗VEGF药物更有效。
结合本研究及其他研究结果，我们分析PDT治疗主要可通过封闭脉络膜畸形血管起到消退息肉样病灶的作用，而抗VEGF药物治疗则有助于促进视网膜下出血的吸收，从而提高视力恢复速度。另有研究发现，相比单纯PDT治疗，PDT联合抗VEGF药物治疗引起视网膜下出血的概率更低[15, 16]。因此，对于视网膜下出血的PCV患者，我们提倡联合治疗。但由于本研究属于回顾性研究且仅从BCVA、息肉样病灶消退率及CRT 3个方面比较了不同治疗方案的疗效，有关3种治疗方案对PCV患者的疗效仍需大样本、多中心、长期随访的临床试验研究来探讨。今后还需进一步分析息肉样病灶为主抑或是BVN为主的病变类型以及出血渗出多少和治疗前CRT等反映病程严重程度的指标与3种不同治疗方案之间的关系，以探讨3种不同治疗方案各自的针对性。
