引用本文： 宋丹, 赵明威, 金恩忠, 潘中婷, 刘佩佩, 姚昱欧, 李宏彦, 黎晓新. 不同剂量维替泊芬光动力疗法与抗血管内皮生长因子药物治疗慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变疗效对比观察. 中华眼底病杂志, 2015, 31(3): 221-225. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.03.003 复制
目前常采用激光光凝、光动力疗法(PDT)和玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物治疗中心性浆液性脉络膜视网膜病变(CSC)。但对于慢性CSC患者来说，因其荧光素眼底血管造影(FFA)上视网膜色素上皮(RPE)渗漏点表现不明显，而使激光光凝治疗困难。PDT可直接作用于扩张的脉络膜血管且光斑面积可覆盖整个病变区域，是CSC安全而有效的治疗方法，但关于剂量的选择还存在争议[1-4]。抗VEGF药物治疗慢性CSC可取得一定疗效，但它是通过加强血管的紧密连接来改善局部的液体渗漏，而并不能改善CSC的基础病变[5, 6]。为了探寻慢性CSC最适宜的治疗方案，我们回顾分析了一组分别行30%、50%剂量维替泊芬PDT以及抗VEGF药物治疗慢性CSC患者的临床资料，现将其疗效对比分析结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性队列病例研究。2006年3月至2014年5月在北京大学人民医院眼科确诊为慢性CSC的125例患者138只眼纳入本研究。患者中，男性101例，女性24例；年龄29~76岁，平均年龄48.5岁。病程6~240个月，平均病程41.52个月。双眼发病13例，单眼发病112例。所有患者均行最佳矫正视力(BCVA)、间接检眼镜、频域光相干断层扫描(SD-OCT)、荧光素眼底血管造影(FFA)及吲哚青绿血管造影(ICGA)检查。BCVA转换为最小分辨角对数(logMAR)视力记录。纳入标准：(1) 间接检眼镜检查可见黄斑部存在盘状浆液性视网膜隆起；(2) FFA检查可见后极部视网膜弥漫强荧光，有或无荧光渗漏点；ICGA检查可见病变区脉络膜血管扩张并且伴有通透性的增加[7, 8]；SD-OCT检查可见神经视网膜层或合并RPE浆液性脱离；(3) 病程≥6个月；(4) 未经激光光凝治疗；(5) 单纯使用30%剂量维替泊芬PDT、50%剂量维替泊芬PDT或抗VEGF药物治疗[9]；(6)PDT治疗者随访期≥6个月，抗VEGF药物治疗者随访期≥3个月。排除标准：(1) ICGA检查可见脉络膜新生血管(CNV)、息肉样脉络膜血管病灶；(2) 伴有严重肝功能损害；(3) 患有可能影响眼底检查的其他疾病；(4) 先后采用2种或2种以上方法治疗者。对患者分别行30%剂量维替泊芬PDT(30%剂量组)、50%剂量维替泊芬PDT(50%剂量组)及抗VEGF药物(抗VEGF组)治疗。分别为39例42只眼、67例77只眼、19例19只眼。3组患者年龄、性别、病程、logMAR BCVA及黄斑中心凹视网膜厚度(CMT)比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)(表 1)。
表1
3组患者基本情况比较
获得所有患者知情同意。参照文献[7, 10, 11]的方法，在ICGA检查的引导下对30%剂量组、50%剂量组患者行PDT治疗。按照体表面积计算维替泊芬治疗剂量。30%剂量组、50%剂量组分别为1.8、3.0 mg/m2。静脉缓慢泵入维替泊芬，注射时间10 min。注射后15 min使用半导体激光照射患眼83 s。激光参数为：波长690 nm、能量50 J/cm2、功率600 mW/cm2[12]。照射范围：ICGA检查发现存在渗漏的脉络膜粗大血管异常区，在其最大直径上扩大1 mm。治疗后避光48 h。抗VEGF组患者行玻璃体腔注射贝伐单抗0.05 ml(含贝伐单抗1.25 mg)或雷珠单抗0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)。
治疗后随访6~60个月。治疗后1、3、6个月，采用与治疗前相同的检查设备和方法行相关检查。以SD-OCT检查可见视网膜下液完全消失，未再出现为治愈；视网膜下液完全消失后再次出现为复发，视网膜下液未完全消失为无效。治疗后1个月，抗VEGF组治疗无效10只眼，其中6只眼改行50%剂量维替泊芬PDT治疗；治疗3个月后，抗VEGF组无效及复发患眼均转为其他治疗。治愈率=(治愈眼数+复发眼数)/患眼数。复发率=复发眼数/(复发眼数+治愈眼数)。同时，对比分析治疗前后患眼BCVA、CMT的变化情况。
采用SAS 9.1.3统计学软件行统计分析。治疗前后logMAR BCVA、CMT变化情况符合正态性和方差齐性者采用方差分析，不符合正态性和方差齐性者采用Wilcoxon秩和检验。组间治疗前后治愈率、复发率比较采用Wilcoxon秩和检验；组间差异有统计学意义时，行组间两两比较，理论频数小于5者行Fisher精确检验及连续性矫正卡方检验。校验水准α=0.05。以组别、性别、眼别、年龄、病程、logMAR BCVA和CMT的变化为自变量，应用logistic回归模型分析治愈率的影响因素。校验水准α=0.1。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
抗VEGF组因治疗无效的6只眼，改行50%剂量维替泊芬PDT治疗后均治愈。
治疗后1个月，3组间治愈率比较，差异有统计学意义(χ2=6.926，P=0.031)，治愈率由高到低依次为50%剂量组、30%剂量组和抗VEGF组。治疗后3、6个月，50%剂量组的治愈率虽然较30%剂量组高，但差异均无统计学意义(χ2=2.218、1.682，P=0.136、0.195)(表 2)。
表2
治疗后不同时间3组治愈率比较(眼数，%)
治疗后3个月，30%剂量组与50%剂量组复发率比较，差异无统计学意义(χ2=2.133，P=0.144)。治疗后6个月，30%剂量组与50%剂量组复发率比较，差异无统计学意义(χ2=3.366，P=0.067)(表 3)。
表3
治疗后不同时间30%、50%剂量组复发率比较(眼数，%)
治疗后1个月，50%剂量组患眼视力改善情况最好，抗VEGF组患眼视力改善情况优于30%剂量组；但3组患眼间logMAR BCVA的变化值比较，差异均无统计学意义(F=0.391，P=0.677)。治疗后3个月，抗VEGF组患眼视力较治疗前无改善，差异无统计学意义(F=1.799，P=0.169)。治疗后3、6个月，50%剂量组患眼视力改善情况优于30%剂量组，但差异均无统计学意义(F=0.079，P=0.779)(图 1)。
图1
3组患眼治疗后logMAR BCVA变化趋势
治疗后1、3个月，3组患眼间CMT的改善情况比较，差异均有统计学意义(H=13.180、10.163，P=0.001、0.006)。组间两两比较发现，治疗后1、3个月，30%剂量组(t=2.865、3.427，P=0.006、0.001)与50%剂量组(t=2.689、3.394，P=0.013、0.002)患眼CMT的改善情况均优于抗VEGF组，差异均有统计学意义。治疗后1、3、6个月，50%剂量组患眼CMT的改善情况均优于30%剂量组，但差异无统计学意义(u=0.648，P=0.517)(图 2)。
图2
3组患眼治疗后CMT变化趋势
Logistic回归模型分析结果显示，治疗后1、6个月，年龄与治愈率呈负相关[回归系数=-0.942、-0.979，比值比(OR)=0.390、0.375，P＜0.05]。治疗后3个月，维替泊芬剂量与治愈率呈正相关(回归系数=0.855，OR=2.351，P＜0.05)(表 4)。
表4
治疗后不同时间点治愈率的影响因素logistic回归分析结果
3 讨论
PDT治疗CSC可降低脉络膜毛细血管高渗性，消除其原发病理改变，达到治疗目的[13]。但由于全剂量维替泊芬PDT治疗可能导致脉络膜缺血，因此关于维替泊芬的剂量一直是临床探讨的热点[14]。研究表明，最低安全有效剂量为常规剂量的30%，采用此剂量治疗急性CSC安全有效且可缩短病程，超过该剂量使用有诱发黄斑区新生血管形成的风险[10]。本研究组既往进行的一项随机、双盲、多中心临床研究结果显示，50%剂量维替泊芬治疗急性CSC的疗效优于30%剂量[15]。已有文献报道，50%剂量维替泊芬治疗慢性CSC安全有效[16]。但由于慢性CSC发病率较低，目前尚无大样本量的不同低剂量维替泊芬PDT与抗VEGF药物治疗慢性CSC的疗效对比观察。因此，我们对一组慢性CSC患者分别进行了30%、50%剂量维替泊芬PDT以及抗VEGF药物治疗，以探寻慢性CSC最适宜的治疗方案。3组患者的性别、眼别、平均年龄、平均logMAR BCVA、平均CMT比较，差异均无统计学意义；其基线资料具有可比性。
本研究结果显示，治疗后1个月，3组治愈率由高到低依次为50%剂量组、30%剂量组和抗VEGF组，组间治愈率的差异有统计学意义。治疗后3、6个月，50%剂量组的治愈率较30%剂量组有所偏高。治疗后1个月，抗VEGF组治疗无效的患眼改用50%剂量PDT治疗后均治愈。说明50%剂量维替泊芬PDT治疗慢性CSC较30%剂量组、抗VEGF药物治疗有更高的治愈率。我们还发现，治疗后3、6个月，尽管从复发率趋势上可见50%剂量组低于30%剂量组，但其差异无统计学意义。我们分析这可能与复发患眼数较少有关。
经logistic回归模型分析发现，年龄、维替泊芬剂量均可能与治愈率相关。治疗后1、6个月，年龄与治愈率呈负相关，年龄越大，疗效越差。且其OR值随着随访时间的延长，逐渐下降。表明随着治疗后时间的延长，年龄因素的影响逐渐减少。治疗后3个月，维替泊芬剂量与治愈率呈正相关。说明50%剂量维替泊芬PDT治疗的治愈率优于30%剂量。
PDT治疗可引起暂时性脉络膜血管低灌注和长期脉络膜血管重建，从而降低脉络膜血管充血和血管通透性。通常情况下宜在治疗后行ICGA检查来评估PDT对血管的作用。但我们考虑到ICGA是有创性检查，所以并未对所有患者进行这一检查，而只是在治疗复发或治疗无效时才行ICGA检查用以协助再次治疗。这是本研究的不足。除此之外，还存在研究性质为回顾性队列病例研究，部分患者随访时间较短等缺陷。所以，虽然本研究结果可以表明，50%剂量维替泊芬PDT治疗慢性CSC较30%剂量、抗VEGF药物治疗更有效，但该结果尚需随机、双盲、多中心研究加以验证。
目前常采用激光光凝、光动力疗法(PDT)和玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物治疗中心性浆液性脉络膜视网膜病变(CSC)。但对于慢性CSC患者来说，因其荧光素眼底血管造影(FFA)上视网膜色素上皮(RPE)渗漏点表现不明显，而使激光光凝治疗困难。PDT可直接作用于扩张的脉络膜血管且光斑面积可覆盖整个病变区域，是CSC安全而有效的治疗方法，但关于剂量的选择还存在争议[1-4]。抗VEGF药物治疗慢性CSC可取得一定疗效，但它是通过加强血管的紧密连接来改善局部的液体渗漏，而并不能改善CSC的基础病变[5, 6]。为了探寻慢性CSC最适宜的治疗方案，我们回顾分析了一组分别行30%、50%剂量维替泊芬PDT以及抗VEGF药物治疗慢性CSC患者的临床资料，现将其疗效对比分析结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性队列病例研究。2006年3月至2014年5月在北京大学人民医院眼科确诊为慢性CSC的125例患者138只眼纳入本研究。患者中，男性101例，女性24例；年龄29~76岁，平均年龄48.5岁。病程6~240个月，平均病程41.52个月。双眼发病13例，单眼发病112例。所有患者均行最佳矫正视力(BCVA)、间接检眼镜、频域光相干断层扫描(SD-OCT)、荧光素眼底血管造影(FFA)及吲哚青绿血管造影(ICGA)检查。BCVA转换为最小分辨角对数(logMAR)视力记录。纳入标准：(1) 间接检眼镜检查可见黄斑部存在盘状浆液性视网膜隆起；(2) FFA检查可见后极部视网膜弥漫强荧光，有或无荧光渗漏点；ICGA检查可见病变区脉络膜血管扩张并且伴有通透性的增加[7, 8]；SD-OCT检查可见神经视网膜层或合并RPE浆液性脱离；(3) 病程≥6个月；(4) 未经激光光凝治疗；(5) 单纯使用30%剂量维替泊芬PDT、50%剂量维替泊芬PDT或抗VEGF药物治疗[9]；(6)PDT治疗者随访期≥6个月，抗VEGF药物治疗者随访期≥3个月。排除标准：(1) ICGA检查可见脉络膜新生血管(CNV)、息肉样脉络膜血管病灶；(2) 伴有严重肝功能损害；(3) 患有可能影响眼底检查的其他疾病；(4) 先后采用2种或2种以上方法治疗者。对患者分别行30%剂量维替泊芬PDT(30%剂量组)、50%剂量维替泊芬PDT(50%剂量组)及抗VEGF药物(抗VEGF组)治疗。分别为39例42只眼、67例77只眼、19例19只眼。3组患者年龄、性别、病程、logMAR BCVA及黄斑中心凹视网膜厚度(CMT)比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)(表 1)。
表1
3组患者基本情况比较
获得所有患者知情同意。参照文献[7, 10, 11]的方法，在ICGA检查的引导下对30%剂量组、50%剂量组患者行PDT治疗。按照体表面积计算维替泊芬治疗剂量。30%剂量组、50%剂量组分别为1.8、3.0 mg/m2。静脉缓慢泵入维替泊芬，注射时间10 min。注射后15 min使用半导体激光照射患眼83 s。激光参数为：波长690 nm、能量50 J/cm2、功率600 mW/cm2[12]。照射范围：ICGA检查发现存在渗漏的脉络膜粗大血管异常区，在其最大直径上扩大1 mm。治疗后避光48 h。抗VEGF组患者行玻璃体腔注射贝伐单抗0.05 ml(含贝伐单抗1.25 mg)或雷珠单抗0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)。
治疗后随访6~60个月。治疗后1、3、6个月，采用与治疗前相同的检查设备和方法行相关检查。以SD-OCT检查可见视网膜下液完全消失，未再出现为治愈；视网膜下液完全消失后再次出现为复发，视网膜下液未完全消失为无效。治疗后1个月，抗VEGF组治疗无效10只眼，其中6只眼改行50%剂量维替泊芬PDT治疗；治疗3个月后，抗VEGF组无效及复发患眼均转为其他治疗。治愈率=(治愈眼数+复发眼数)/患眼数。复发率=复发眼数/(复发眼数+治愈眼数)。同时，对比分析治疗前后患眼BCVA、CMT的变化情况。
采用SAS 9.1.3统计学软件行统计分析。治疗前后logMAR BCVA、CMT变化情况符合正态性和方差齐性者采用方差分析，不符合正态性和方差齐性者采用Wilcoxon秩和检验。组间治疗前后治愈率、复发率比较采用Wilcoxon秩和检验；组间差异有统计学意义时，行组间两两比较，理论频数小于5者行Fisher精确检验及连续性矫正卡方检验。校验水准α=0.05。以组别、性别、眼别、年龄、病程、logMAR BCVA和CMT的变化为自变量，应用logistic回归模型分析治愈率的影响因素。校验水准α=0.1。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
抗VEGF组因治疗无效的6只眼，改行50%剂量维替泊芬PDT治疗后均治愈。
治疗后1个月，3组间治愈率比较，差异有统计学意义(χ2=6.926，P=0.031)，治愈率由高到低依次为50%剂量组、30%剂量组和抗VEGF组。治疗后3、6个月，50%剂量组的治愈率虽然较30%剂量组高，但差异均无统计学意义(χ2=2.218、1.682，P=0.136、0.195)(表 2)。
表2
治疗后不同时间3组治愈率比较(眼数，%)
治疗后3个月，30%剂量组与50%剂量组复发率比较，差异无统计学意义(χ2=2.133，P=0.144)。治疗后6个月，30%剂量组与50%剂量组复发率比较，差异无统计学意义(χ2=3.366，P=0.067)(表 3)。
表3
治疗后不同时间30%、50%剂量组复发率比较(眼数，%)
治疗后1个月，50%剂量组患眼视力改善情况最好，抗VEGF组患眼视力改善情况优于30%剂量组；但3组患眼间logMAR BCVA的变化值比较，差异均无统计学意义(F=0.391，P=0.677)。治疗后3个月，抗VEGF组患眼视力较治疗前无改善，差异无统计学意义(F=1.799，P=0.169)。治疗后3、6个月，50%剂量组患眼视力改善情况优于30%剂量组，但差异均无统计学意义(F=0.079，P=0.779)(图 1)。
图1
3组患眼治疗后logMAR BCVA变化趋势
治疗后1、3个月，3组患眼间CMT的改善情况比较，差异均有统计学意义(H=13.180、10.163，P=0.001、0.006)。组间两两比较发现，治疗后1、3个月，30%剂量组(t=2.865、3.427，P=0.006、0.001)与50%剂量组(t=2.689、3.394，P=0.013、0.002)患眼CMT的改善情况均优于抗VEGF组，差异均有统计学意义。治疗后1、3、6个月，50%剂量组患眼CMT的改善情况均优于30%剂量组，但差异无统计学意义(u=0.648，P=0.517)(图 2)。
图2
3组患眼治疗后CMT变化趋势
Logistic回归模型分析结果显示，治疗后1、6个月，年龄与治愈率呈负相关[回归系数=-0.942、-0.979，比值比(OR)=0.390、0.375，P＜0.05]。治疗后3个月，维替泊芬剂量与治愈率呈正相关(回归系数=0.855，OR=2.351，P＜0.05)(表 4)。
表4
治疗后不同时间点治愈率的影响因素logistic回归分析结果
3 讨论
PDT治疗CSC可降低脉络膜毛细血管高渗性，消除其原发病理改变，达到治疗目的[13]。但由于全剂量维替泊芬PDT治疗可能导致脉络膜缺血，因此关于维替泊芬的剂量一直是临床探讨的热点[14]。研究表明，最低安全有效剂量为常规剂量的30%，采用此剂量治疗急性CSC安全有效且可缩短病程，超过该剂量使用有诱发黄斑区新生血管形成的风险[10]。本研究组既往进行的一项随机、双盲、多中心临床研究结果显示，50%剂量维替泊芬治疗急性CSC的疗效优于30%剂量[15]。已有文献报道，50%剂量维替泊芬治疗慢性CSC安全有效[16]。但由于慢性CSC发病率较低，目前尚无大样本量的不同低剂量维替泊芬PDT与抗VEGF药物治疗慢性CSC的疗效对比观察。因此，我们对一组慢性CSC患者分别进行了30%、50%剂量维替泊芬PDT以及抗VEGF药物治疗，以探寻慢性CSC最适宜的治疗方案。3组患者的性别、眼别、平均年龄、平均logMAR BCVA、平均CMT比较，差异均无统计学意义；其基线资料具有可比性。
本研究结果显示，治疗后1个月，3组治愈率由高到低依次为50%剂量组、30%剂量组和抗VEGF组，组间治愈率的差异有统计学意义。治疗后3、6个月，50%剂量组的治愈率较30%剂量组有所偏高。治疗后1个月，抗VEGF组治疗无效的患眼改用50%剂量PDT治疗后均治愈。说明50%剂量维替泊芬PDT治疗慢性CSC较30%剂量组、抗VEGF药物治疗有更高的治愈率。我们还发现，治疗后3、6个月，尽管从复发率趋势上可见50%剂量组低于30%剂量组，但其差异无统计学意义。我们分析这可能与复发患眼数较少有关。
经logistic回归模型分析发现，年龄、维替泊芬剂量均可能与治愈率相关。治疗后1、6个月，年龄与治愈率呈负相关，年龄越大，疗效越差。且其OR值随着随访时间的延长，逐渐下降。表明随着治疗后时间的延长，年龄因素的影响逐渐减少。治疗后3个月，维替泊芬剂量与治愈率呈正相关。说明50%剂量维替泊芬PDT治疗的治愈率优于30%剂量。
PDT治疗可引起暂时性脉络膜血管低灌注和长期脉络膜血管重建，从而降低脉络膜血管充血和血管通透性。通常情况下宜在治疗后行ICGA检查来评估PDT对血管的作用。但我们考虑到ICGA是有创性检查，所以并未对所有患者进行这一检查，而只是在治疗复发或治疗无效时才行ICGA检查用以协助再次治疗。这是本研究的不足。除此之外，还存在研究性质为回顾性队列病例研究，部分患者随访时间较短等缺陷。所以，虽然本研究结果可以表明，50%剂量维替泊芬PDT治疗慢性CSC较30%剂量、抗VEGF药物治疗更有效，但该结果尚需随机、双盲、多中心研究加以验证。
