原发性眼内淋巴瘤(PIOL)多为弥漫大B细胞淋巴瘤, 好发于中老年人, 且女性较男性更多见。其典型表现类似葡萄膜炎, 常被延误诊断。根据不同眼后节表现可将PIOL分为玻璃体型及玻璃体视网膜型。玻璃体病理检查是确立PIOL诊断的金标准, 免疫组织化学、流式细胞技术、细胞因子检测及聚合酶链反应技术在一定程度上有助于提高PIOL的诊断率。PIOL主要采用甲氨蝶呤及阿糖胞苷等药物进行全身化学治疗, 同时可辅以放射治疗及玻璃体腔注药等局部化学药物治疗。PIOL预后不佳, 初次确诊后的平均生存期为1~3年。大多数患者在确诊后2年内能发现中枢神经系统受累。中枢神经系统受累是导致患者死亡的最重要原因。
引用本文： 王敏, 张美芬. 原发性眼内淋巴瘤. 中华眼底病杂志, 2015, 31(2): 208-211. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.02.030 复制
原发性眼内淋巴瘤(PIOL)是一种少见但恶性程度较高的非霍奇金淋巴瘤，可单独发生或并发中枢神经系统淋巴瘤[1]。PIOL多为弥漫大B细胞淋巴瘤，少数为T细胞来源[2]。通常表现为反复的、糖皮质激素治疗不敏感的慢性葡萄膜炎和玻璃体炎，常被误诊，属于伪装综合征的一种。充分了解其临床表现特征及治疗预后对临床深入认识此病有重要意义。现就PIOL的临床表现、诊断、治疗及预后作一综述。
1 流行病学和病因
PIOL的发病率目前尚无明确统计，估计占颅内肿瘤的4％～6％，占淋巴结外非霍奇金淋巴瘤的1％～2％[3]。2003年Chan[4]报道在3年内美国有100例新发的PIOL病例。2007年Goto等[5]对日本151 299例新发眼病患者进行调查，其中眼内淋巴瘤32例，占所有葡萄膜炎的1%，占所有眼部疾病的0.021%，间接表明眼内淋巴瘤在眼部疾病的发病率为21/100 000。15年内美国原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的发病率增加了3倍以上，可能与诊断方法的更新、应用免疫抑制剂的人群增加、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者增多等因素相关[6]，而15％～25％的PCNSL患者伴有眼部受累[7]。PIOL的平均发病年龄为50～60岁，男女发病比例约为1∶2。初发时可为单眼或双眼病变，但64%～83%的患者最终发展为双眼病变。从出现症状到诊断的时间为4～40个月，平均时间为20个月。60%～80%的PIOL患者通常在29个月内发生颅内病变，在发生颅内病变后患者预后更差[8]。
PIOL病因尚不明确，目前存在多种假说。(1)埃伯斯坦-巴尔(EB)病毒感染。在免疫功能低下的患者中，突变的EB病毒可感染中枢神经系统的淋巴细胞，使之转化为肿瘤细胞。有研究表明，在患有PCNSL的AIDS患者中均可找到EB病毒，并且通常这些患者的病情进展更为迅速[9]，从而从侧面证明这一假说，但在PIOL研究中尚无类似报道。(2)刚地弓形虫感染。有研究在PIOL患者的淋巴瘤细胞中分离出刚地弓形虫的DNA[10]。(3)感染性抗原。感染性抗原可引起B细胞反应性增生进而引起克隆性增生，从而引起淋巴瘤[4]。(4)淋巴瘤细胞迁移。淋巴瘤细胞从淋巴结内及结外向眼内及中枢神经系统迁移。(5)细胞因子假说。B细胞分泌的细胞因子可选择性作用于脉络膜血循环中的淋巴瘤细胞，使之迁移至视网膜色素上皮(RPE)层。淋巴瘤细胞上有B细胞分泌的趋化因子受体，如CXC族趋化因子受体(CXCR)4及CXCR5，这些受体的配体如成熟B细胞游走、归巢相关趋化因子(BCA-1/BLC)和基质细胞衍生因子(SDF)-1仅在RPE中表达[11]。
2 临床特征
PIOL以眼前黑影飘动及轻度无痛性视力下降为常见表现，眼红、畏光、疼痛等症状较为少见，其视力下降程度与眼部炎症程度不相符[12]。通常情况下眼前节可基本正常，也可有角膜后沉着、前房闪辉及浮游细胞等炎症表现，但极少发生前房积脓及虹膜后粘连。继发改变包括虹膜、房角新生血管及难治性青光眼。2012年周旻等[13]根据不同的眼后节表现将PIOL分为玻璃体型(58.3％)及玻璃体视网膜型(41.7%)。玻璃体细胞和混浊(玻璃体炎)是大多数患者的典型表现，主要为玻璃体内团状、片状灰白色混浊。另一典型表现为视网膜深层或RPE下奶油状、黄色浸润病灶(主要为肿瘤细胞沉积)，病灶周围可有“豹纹状”色素沉着，病灶吸收后可见RPE萎缩和视网膜下纤维变性。少见表现为视网膜出血、渗出性视网膜脱离及类似视网膜坏死表现。其黄斑水肿的发生率较葡萄膜炎低[14]。
PIOL的任何阶段均可发生中枢神经系统受累，表现为全身或局灶性的症状、体征。额叶的肿瘤可导致行为改变及认知功能障碍。局灶性神经系统体征最常见的有轻偏瘫和小脑体征，如共济失调。初发的癫痫发作可作为神经系统受累的可靠证据[15]。
通过眼科影像学检查有助于判定PIOL的病变程度、范围和鉴别诊断。荧光素眼底血管造影检查典型表现为广泛RPE受累，黄斑水肿及周边血管着染、渗漏较为少见[16]。光相干断层扫描(OCT)检查可发现位于RPE层及Bruch膜之间的结节样强反射病灶，还可用来确定有无黄斑水肿。Fardeau等[17]研究发现，PIOL患者的黄斑中心凹厚度与正常人无明显差异。但Egawa等[18]对1例PIOL患者治疗前后的OCT特征进行对比，发现治疗前其黄斑中心凹厚度变薄，旁中心凹视网膜变厚，治疗后两者逐渐恢复正常。屈光间质混浊者可采用超声检查观察眼后节情况，多以玻璃体混浊、视网膜脱离、隆起的脉络膜视网膜病灶为常见表现[17]。
3 诊断
PIOL的诊断较为困难。从患者出现症状到最后确诊的平均时间为20个月，而确诊时约一半患者已经合并致命的中枢神经系统病变[2]。有研究表明，仅有6%的PIOL患者会出现中枢神经系统外转移[19]。提示对于疑诊PIOL的患者，临床检查应围绕中枢神经系统进行。首先要进行神经影像学及脑脊液细胞学检查，若结果为阴性，再进行玻璃体细胞学检查。美国国立眼科研究所对临床拟诊PIOL患者的诊断流程如下：(1)头颅磁共振成像(MRI)检查；(2)腰椎穿刺取脑脊液行实验室检查，必要时可以重复穿刺；(3)若脑脊液检查结果为阴性，则进一步行诊断性玻璃体切割手术；(4)若玻璃体活检结果为阳性，则确诊PIOL；(5)若玻璃体活检为阴性，可行视网膜下或视网膜病变活检；(6)若眼部标本检测已确诊PIOL，应再次对患者行神经系统的影像学检查以及脑脊液分析；(7)与神经肿瘤科医生一起制定治疗和随访方案[20]。
玻璃体病理检查是确诊PIOL的金标准。通常情况下标本中大量的恶性淋巴细胞已经坏死，有时需要多次活检才能获得有效标本，在活检之前停用糖皮质激素可以提高检出率。活检方法主要有细针穿刺抽吸术和玻璃体切割手术。玻璃体切割手术是目前首选方法。在获得较多样本的同时切除混浊的玻璃体可以改善患者症状，所取得的玻璃体标本应放在细胞培养基中，1 h之内送检，运送过程中尽量保持平稳[21]。Kanavi等[22]研究发现，使用25G玻璃体切割手术取得的标本细胞学检查阳性率较20G玻璃体切割手术高，且手术并发症少。一些法国医生倾向于先抽取房水检查，若标本量不够，考虑行诊断性玻璃体切割手术[23]。若多次玻璃体活检未找到淋巴瘤细胞，可行脉络膜视网膜活检，但创伤较大，并发症多，不建议首选。在极少数情况下，患者最终行眼球摘除而获得病理诊断。脉络膜视网膜活检或眼球摘除后组织病理检查主要表现为在RPE层和Bruch膜之间的呈簇状分布的异型淋巴细胞[24]。对疑有中枢神经系统受累的患者可通过腰椎穿刺获得脑脊液标本。MRI检查有颅内病灶的患者约25%脑脊液检查阳性[25]。若通过脑脊液检查发现淋巴瘤细胞，可确立PCNSL的诊断；如果患者同时有眼部表现，则再进行眼内组织活检的意义较小；如果脑脊液检查呈阴性，对影像学检查疑有颅内病变的患者可行颅内病灶定向活检[26]。
PIOL需在眼内发现淋巴瘤细胞才能确诊。病理学检查可见淋巴瘤细胞体积大，细胞浆少，细胞核染色质丰富，细胞核边缘不规则，核仁明显或多个核仁，偶见核分裂相[27]。免疫组织化学将PIOL的诊断率从30%(仅用细胞病理学检查)提高至70%[28]。大多数PIOL是B淋巴细胞来源，免疫组织化学染色可见B淋巴细胞标记物CD19、CD20、CD22阳性。正常B淋巴细胞κ轻链和λ轻链免疫球蛋白表达水平相当，恶性B淋巴细胞单克隆比例失衡[29]。在罕见的T淋巴细胞PIOL中，T淋巴细胞标志物CD3、CD4、CD8阳性[30]。流式细胞学检查可以检测细胞的免疫表型、确定其单克隆性。另有研究表明，在B细胞来源的PIOL中，眼内液白细胞介素(IL)-10水平升高，而在炎症状态下，IL-6水平升高，眼内液IL-10/IL-6＞1时提示PIOL，但并不作为确诊依据[31]。眼内液中IL-10浓度也可作为PIOL治疗效果的监测指标[32]。IgH基因重排是B细胞淋巴瘤的特征性表现。Chan等[33]采用显微切割或聚合酶链反应(PCR)对60例PIOL患者进行了检测，发现IgH基因的互补决定区3位点均发生了重排。在T细胞来源的淋巴瘤中可检测到T细胞受体基因重排[29]。2012年Kimura等[12]对217例眼内淋巴瘤患者进行研究，发现IL-10/IL-6＞1、IgH基因重排、细胞病理学的阳性检出率分别为91.7%、80.6%、44.5%。2011年Wang等[29]综合分析了上述3种诊断方法的敏感度及特异度，发现诊断效能依次为IgH基因重排(0.995)、细胞病理学(0.890)、IL-10/IL-6＞1(0.875)。
4 治疗
目前尚无治疗PIOL的统一方案。虽然淋巴瘤细胞对放射治疗(放疗)及化学药物治疗(化疗)非常敏感，但PIOL的总体生存率仍较低。2011年PCNSL协作大会组织了关于PIOL的研讨会，制定的治疗原则如下：(1)对于不伴有中枢神经受累的PIOL，单眼受累时以局部治疗为主，主要采用玻璃体腔注射甲氨蝶呤、利妥昔单抗，可辅以眼部放疗。双眼受累时要在局部治疗基础上加用全身化疗。治疗过程中要与神经肿瘤科医生密切合作，对患者进行规律随访。(2)伴有中枢神经系统受累的PIOL以全身大剂量甲氨蝶呤化疗为主，辅以全身利妥昔单抗治疗及局部治疗。(3)如果肿瘤对于全身化疗及玻璃体腔注射甲氨蝶呤不敏感，可进行放疗[7]。
PIOL的治疗最早采用放疗，治疗后通常局部症状缓解，但放疗后病情容易复发、无法避免颅内转移。80%接受头部放疗的患者出现共济失调、认知障碍、痴呆等神经毒性作用，而眼部放疗可导致白内障、角膜炎、放射性视网膜病变、视神经萎缩等严重的眼部并发症[34]。但Rajagopal和Harbour[35]认为在有经验的放疗医师操作下，头部放疗后的局部复发率低于10%，且放射性视网膜病变少见，他们认为放疗失败的主要原因是放疗技术不完善。
全身化疗可以降低颅内转移的发生率[36]。甲氨喋呤和阿糖胞苷是能很好通过血眼屏障的化疗药物，尤其是甲氨喋呤，已成为治疗PIOL的首选，可以单独使用，也可与其他化疗药物联合应用。单独使用全身化疗一般不足以控制眼部病变，通常要与眼局部治疗联用[37]。Soussain等[38]研究发现，PCNSL大剂量甲氨蝶呤化疗组的中位生存期限可由28个月提高至85个月，大剂量甲氨蝶呤治疗无效或病情复发时，可联合使用噻替派、白消安、环磷酰胺并结合造血干细胞移植，缓解率可达到83.5%。为减少全身化疗引起的副作用，可以改用髓鞘内注射甲氨蝶呤及阿糖胞苷[39]。
玻璃体腔注射甲氨蝶呤可以较好的控制眼内肿瘤，但无法延长患者生存期限，不能降低中枢神经系统受累几率[40]，此项治疗的目的是减轻眼内病变程度，提高患者视力。Frenkel等[41]对玻璃体腔注射甲氨蝶呤治疗眼内淋巴瘤进行了10年的随访研究，发现平均注射6.4次后病情缓解，95%的患眼在平均注射13次后眼内肿瘤细胞消失。Smith等[42]对16例眼内淋巴瘤患者26只眼进行玻璃体腔注射甲氨蝶呤治疗，所有患眼在接受少于12次注射时眼内肿瘤细胞消失。在治疗诱导期玻璃体腔注射甲氨蝶呤频率为每2周1次、每一个月1次甚至更少[43]。Rajagopal和Harbour[35]认为治疗起始时至少注射2次，以后维持注射直至眼部情况稳定，眼部复发时重新开始注射治疗，一般注射次数均少于5次。反复眼内注射甲氨蝶呤也会带来诸多并发症，包括角膜上皮病变、白内障、黄斑病变、玻璃体积血、视网膜脱离、视神经萎缩、感染性眼内炎[44]。近年来出现了以壳聚糖和聚乳酸为载体的甲氨蝶呤缓释系统，植入玻璃体腔后可在大于1个月的时间内维持有效的治疗浓度[45]。
利妥昔单抗也被用于治疗PIOL，主要用于全身化疗，也可行髓鞘内注射和玻璃体腔注射[46]。自体干细胞移植被尝试用于难治或复发的PIOL及PCNSL[47]。免疫毒素BL22对PIOL的治疗作用也在进一步研究中[48]。
5 预后
PIOL预后不佳，初次确诊后的平均生存期为1～3年[49]。由于此病发病率较低，不同研究选取的研究人群及采取的治疗方法不同，所以文献报道的该病生存期也不一致[1]。大多数患者在PIOL确诊2年内能发现中枢神经系统受累，这是导致患者死亡的最重要原因。
原发性眼内淋巴瘤(PIOL)是一种少见但恶性程度较高的非霍奇金淋巴瘤，可单独发生或并发中枢神经系统淋巴瘤[1]。PIOL多为弥漫大B细胞淋巴瘤，少数为T细胞来源[2]。通常表现为反复的、糖皮质激素治疗不敏感的慢性葡萄膜炎和玻璃体炎，常被误诊，属于伪装综合征的一种。充分了解其临床表现特征及治疗预后对临床深入认识此病有重要意义。现就PIOL的临床表现、诊断、治疗及预后作一综述。
1 流行病学和病因
PIOL的发病率目前尚无明确统计，估计占颅内肿瘤的4％～6％，占淋巴结外非霍奇金淋巴瘤的1％～2％[3]。2003年Chan[4]报道在3年内美国有100例新发的PIOL病例。2007年Goto等[5]对日本151 299例新发眼病患者进行调查，其中眼内淋巴瘤32例，占所有葡萄膜炎的1%，占所有眼部疾病的0.021%，间接表明眼内淋巴瘤在眼部疾病的发病率为21/100 000。15年内美国原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的发病率增加了3倍以上，可能与诊断方法的更新、应用免疫抑制剂的人群增加、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者增多等因素相关[6]，而15％～25％的PCNSL患者伴有眼部受累[7]。PIOL的平均发病年龄为50～60岁，男女发病比例约为1∶2。初发时可为单眼或双眼病变，但64%～83%的患者最终发展为双眼病变。从出现症状到诊断的时间为4～40个月，平均时间为20个月。60%～80%的PIOL患者通常在29个月内发生颅内病变，在发生颅内病变后患者预后更差[8]。
PIOL病因尚不明确，目前存在多种假说。(1)埃伯斯坦-巴尔(EB)病毒感染。在免疫功能低下的患者中，突变的EB病毒可感染中枢神经系统的淋巴细胞，使之转化为肿瘤细胞。有研究表明，在患有PCNSL的AIDS患者中均可找到EB病毒，并且通常这些患者的病情进展更为迅速[9]，从而从侧面证明这一假说，但在PIOL研究中尚无类似报道。(2)刚地弓形虫感染。有研究在PIOL患者的淋巴瘤细胞中分离出刚地弓形虫的DNA[10]。(3)感染性抗原。感染性抗原可引起B细胞反应性增生进而引起克隆性增生，从而引起淋巴瘤[4]。(4)淋巴瘤细胞迁移。淋巴瘤细胞从淋巴结内及结外向眼内及中枢神经系统迁移。(5)细胞因子假说。B细胞分泌的细胞因子可选择性作用于脉络膜血循环中的淋巴瘤细胞，使之迁移至视网膜色素上皮(RPE)层。淋巴瘤细胞上有B细胞分泌的趋化因子受体，如CXC族趋化因子受体(CXCR)4及CXCR5，这些受体的配体如成熟B细胞游走、归巢相关趋化因子(BCA-1/BLC)和基质细胞衍生因子(SDF)-1仅在RPE中表达[11]。
2 临床特征
PIOL以眼前黑影飘动及轻度无痛性视力下降为常见表现，眼红、畏光、疼痛等症状较为少见，其视力下降程度与眼部炎症程度不相符[12]。通常情况下眼前节可基本正常，也可有角膜后沉着、前房闪辉及浮游细胞等炎症表现，但极少发生前房积脓及虹膜后粘连。继发改变包括虹膜、房角新生血管及难治性青光眼。2012年周旻等[13]根据不同的眼后节表现将PIOL分为玻璃体型(58.3％)及玻璃体视网膜型(41.7%)。玻璃体细胞和混浊(玻璃体炎)是大多数患者的典型表现，主要为玻璃体内团状、片状灰白色混浊。另一典型表现为视网膜深层或RPE下奶油状、黄色浸润病灶(主要为肿瘤细胞沉积)，病灶周围可有“豹纹状”色素沉着，病灶吸收后可见RPE萎缩和视网膜下纤维变性。少见表现为视网膜出血、渗出性视网膜脱离及类似视网膜坏死表现。其黄斑水肿的发生率较葡萄膜炎低[14]。
PIOL的任何阶段均可发生中枢神经系统受累，表现为全身或局灶性的症状、体征。额叶的肿瘤可导致行为改变及认知功能障碍。局灶性神经系统体征最常见的有轻偏瘫和小脑体征，如共济失调。初发的癫痫发作可作为神经系统受累的可靠证据[15]。
通过眼科影像学检查有助于判定PIOL的病变程度、范围和鉴别诊断。荧光素眼底血管造影检查典型表现为广泛RPE受累，黄斑水肿及周边血管着染、渗漏较为少见[16]。光相干断层扫描(OCT)检查可发现位于RPE层及Bruch膜之间的结节样强反射病灶，还可用来确定有无黄斑水肿。Fardeau等[17]研究发现，PIOL患者的黄斑中心凹厚度与正常人无明显差异。但Egawa等[18]对1例PIOL患者治疗前后的OCT特征进行对比，发现治疗前其黄斑中心凹厚度变薄，旁中心凹视网膜变厚，治疗后两者逐渐恢复正常。屈光间质混浊者可采用超声检查观察眼后节情况，多以玻璃体混浊、视网膜脱离、隆起的脉络膜视网膜病灶为常见表现[17]。
3 诊断
PIOL的诊断较为困难。从患者出现症状到最后确诊的平均时间为20个月，而确诊时约一半患者已经合并致命的中枢神经系统病变[2]。有研究表明，仅有6%的PIOL患者会出现中枢神经系统外转移[19]。提示对于疑诊PIOL的患者，临床检查应围绕中枢神经系统进行。首先要进行神经影像学及脑脊液细胞学检查，若结果为阴性，再进行玻璃体细胞学检查。美国国立眼科研究所对临床拟诊PIOL患者的诊断流程如下：(1)头颅磁共振成像(MRI)检查；(2)腰椎穿刺取脑脊液行实验室检查，必要时可以重复穿刺；(3)若脑脊液检查结果为阴性，则进一步行诊断性玻璃体切割手术；(4)若玻璃体活检结果为阳性，则确诊PIOL；(5)若玻璃体活检为阴性，可行视网膜下或视网膜病变活检；(6)若眼部标本检测已确诊PIOL，应再次对患者行神经系统的影像学检查以及脑脊液分析；(7)与神经肿瘤科医生一起制定治疗和随访方案[20]。
玻璃体病理检查是确诊PIOL的金标准。通常情况下标本中大量的恶性淋巴细胞已经坏死，有时需要多次活检才能获得有效标本，在活检之前停用糖皮质激素可以提高检出率。活检方法主要有细针穿刺抽吸术和玻璃体切割手术。玻璃体切割手术是目前首选方法。在获得较多样本的同时切除混浊的玻璃体可以改善患者症状，所取得的玻璃体标本应放在细胞培养基中，1 h之内送检，运送过程中尽量保持平稳[21]。Kanavi等[22]研究发现，使用25G玻璃体切割手术取得的标本细胞学检查阳性率较20G玻璃体切割手术高，且手术并发症少。一些法国医生倾向于先抽取房水检查，若标本量不够，考虑行诊断性玻璃体切割手术[23]。若多次玻璃体活检未找到淋巴瘤细胞，可行脉络膜视网膜活检，但创伤较大，并发症多，不建议首选。在极少数情况下，患者最终行眼球摘除而获得病理诊断。脉络膜视网膜活检或眼球摘除后组织病理检查主要表现为在RPE层和Bruch膜之间的呈簇状分布的异型淋巴细胞[24]。对疑有中枢神经系统受累的患者可通过腰椎穿刺获得脑脊液标本。MRI检查有颅内病灶的患者约25%脑脊液检查阳性[25]。若通过脑脊液检查发现淋巴瘤细胞，可确立PCNSL的诊断；如果患者同时有眼部表现，则再进行眼内组织活检的意义较小；如果脑脊液检查呈阴性，对影像学检查疑有颅内病变的患者可行颅内病灶定向活检[26]。
PIOL需在眼内发现淋巴瘤细胞才能确诊。病理学检查可见淋巴瘤细胞体积大，细胞浆少，细胞核染色质丰富，细胞核边缘不规则，核仁明显或多个核仁，偶见核分裂相[27]。免疫组织化学将PIOL的诊断率从30%(仅用细胞病理学检查)提高至70%[28]。大多数PIOL是B淋巴细胞来源，免疫组织化学染色可见B淋巴细胞标记物CD19、CD20、CD22阳性。正常B淋巴细胞κ轻链和λ轻链免疫球蛋白表达水平相当，恶性B淋巴细胞单克隆比例失衡[29]。在罕见的T淋巴细胞PIOL中，T淋巴细胞标志物CD3、CD4、CD8阳性[30]。流式细胞学检查可以检测细胞的免疫表型、确定其单克隆性。另有研究表明，在B细胞来源的PIOL中，眼内液白细胞介素(IL)-10水平升高，而在炎症状态下，IL-6水平升高，眼内液IL-10/IL-6＞1时提示PIOL，但并不作为确诊依据[31]。眼内液中IL-10浓度也可作为PIOL治疗效果的监测指标[32]。IgH基因重排是B细胞淋巴瘤的特征性表现。Chan等[33]采用显微切割或聚合酶链反应(PCR)对60例PIOL患者进行了检测，发现IgH基因的互补决定区3位点均发生了重排。在T细胞来源的淋巴瘤中可检测到T细胞受体基因重排[29]。2012年Kimura等[12]对217例眼内淋巴瘤患者进行研究，发现IL-10/IL-6＞1、IgH基因重排、细胞病理学的阳性检出率分别为91.7%、80.6%、44.5%。2011年Wang等[29]综合分析了上述3种诊断方法的敏感度及特异度，发现诊断效能依次为IgH基因重排(0.995)、细胞病理学(0.890)、IL-10/IL-6＞1(0.875)。
4 治疗
目前尚无治疗PIOL的统一方案。虽然淋巴瘤细胞对放射治疗(放疗)及化学药物治疗(化疗)非常敏感，但PIOL的总体生存率仍较低。2011年PCNSL协作大会组织了关于PIOL的研讨会，制定的治疗原则如下：(1)对于不伴有中枢神经受累的PIOL，单眼受累时以局部治疗为主，主要采用玻璃体腔注射甲氨蝶呤、利妥昔单抗，可辅以眼部放疗。双眼受累时要在局部治疗基础上加用全身化疗。治疗过程中要与神经肿瘤科医生密切合作，对患者进行规律随访。(2)伴有中枢神经系统受累的PIOL以全身大剂量甲氨蝶呤化疗为主，辅以全身利妥昔单抗治疗及局部治疗。(3)如果肿瘤对于全身化疗及玻璃体腔注射甲氨蝶呤不敏感，可进行放疗[7]。
PIOL的治疗最早采用放疗，治疗后通常局部症状缓解，但放疗后病情容易复发、无法避免颅内转移。80%接受头部放疗的患者出现共济失调、认知障碍、痴呆等神经毒性作用，而眼部放疗可导致白内障、角膜炎、放射性视网膜病变、视神经萎缩等严重的眼部并发症[34]。但Rajagopal和Harbour[35]认为在有经验的放疗医师操作下，头部放疗后的局部复发率低于10%，且放射性视网膜病变少见，他们认为放疗失败的主要原因是放疗技术不完善。
全身化疗可以降低颅内转移的发生率[36]。甲氨喋呤和阿糖胞苷是能很好通过血眼屏障的化疗药物，尤其是甲氨喋呤，已成为治疗PIOL的首选，可以单独使用，也可与其他化疗药物联合应用。单独使用全身化疗一般不足以控制眼部病变，通常要与眼局部治疗联用[37]。Soussain等[38]研究发现，PCNSL大剂量甲氨蝶呤化疗组的中位生存期限可由28个月提高至85个月，大剂量甲氨蝶呤治疗无效或病情复发时，可联合使用噻替派、白消安、环磷酰胺并结合造血干细胞移植，缓解率可达到83.5%。为减少全身化疗引起的副作用，可以改用髓鞘内注射甲氨蝶呤及阿糖胞苷[39]。
玻璃体腔注射甲氨蝶呤可以较好的控制眼内肿瘤，但无法延长患者生存期限，不能降低中枢神经系统受累几率[40]，此项治疗的目的是减轻眼内病变程度，提高患者视力。Frenkel等[41]对玻璃体腔注射甲氨蝶呤治疗眼内淋巴瘤进行了10年的随访研究，发现平均注射6.4次后病情缓解，95%的患眼在平均注射13次后眼内肿瘤细胞消失。Smith等[42]对16例眼内淋巴瘤患者26只眼进行玻璃体腔注射甲氨蝶呤治疗，所有患眼在接受少于12次注射时眼内肿瘤细胞消失。在治疗诱导期玻璃体腔注射甲氨蝶呤频率为每2周1次、每一个月1次甚至更少[43]。Rajagopal和Harbour[35]认为治疗起始时至少注射2次，以后维持注射直至眼部情况稳定，眼部复发时重新开始注射治疗，一般注射次数均少于5次。反复眼内注射甲氨蝶呤也会带来诸多并发症，包括角膜上皮病变、白内障、黄斑病变、玻璃体积血、视网膜脱离、视神经萎缩、感染性眼内炎[44]。近年来出现了以壳聚糖和聚乳酸为载体的甲氨蝶呤缓释系统，植入玻璃体腔后可在大于1个月的时间内维持有效的治疗浓度[45]。
利妥昔单抗也被用于治疗PIOL，主要用于全身化疗，也可行髓鞘内注射和玻璃体腔注射[46]。自体干细胞移植被尝试用于难治或复发的PIOL及PCNSL[47]。免疫毒素BL22对PIOL的治疗作用也在进一步研究中[48]。
5 预后
PIOL预后不佳，初次确诊后的平均生存期为1～3年[49]。由于此病发病率较低，不同研究选取的研究人群及采取的治疗方法不同，所以文献报道的该病生存期也不一致[1]。大多数患者在PIOL确诊2年内能发现中枢神经系统受累，这是导致患者死亡的最重要原因。