引用本文： 戚沆, 陈长征, 易佐慧子, 周芸芸. 玻璃体腔重复注射雷珠单抗对脉络膜新生血管患眼脉络膜厚度的影响. 中华眼底病杂志, 2015, 31(1): 31-35. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.01.009 复制
黄斑区脉络膜厚度(CT)变薄可能是渗出型老年性黄斑变性(AMD)及病理性近视患者脉络膜新生血管(CNV)形成及进展的重要原因之一[1-3]。玻璃体腔注射雷珠单抗(IVR)可有效控制CNV进展，治疗渗出型AMD及病理性近视CNV均有肯定疗效[4-7]。但有关重复IVR治疗是否会影响患眼CT还少见研究报道。为此，我们采用频域光相干断层扫描(OCT)的增强深部成像(EDI)技术对一组渗出型AMD及病理性近视CNV患眼IVR治疗前后的黄斑中心凹下CT进行了测量，现将结果报道如下。
1 对象和方法
前瞻性、开放性无对照研究。2013年4月至2014年1月在武汉大学人民医院眼科中心确诊为CNV的64例患者64只眼纳入本研究。其中，渗出型AMD患者31例31只眼(AMD组)，病理性近视患者33例33只眼(病理性近视组)。
所有患眼均行视力、检眼镜、眼压、荧光素眼底血管造影(FFA)和(或)吲哚青绿血管造影(ICGA)以及OCT检查。视力结果转换为最小分辨角对数(logMAR)视力记录。FFA和(或)ICGA检查采用德国海德堡共聚焦激光眼底造影仪HRA-2进行；OCT检查采用蔡司频域Cirrus HD-OCT仪进行，所有测量由同一位经验丰富的医师独立完成。CT测量采用EDI技术，以6 mm的扫描线对黄斑区后极部进行0°扫描，每张OCT像均由100个扫描图叠加成像。测量值界定为视网膜色素上皮(RPE)外界与脉络膜巩膜交界处的垂直距离值。中央视网膜厚度(CRT)测量采用512×128模式及高清模式进行，对机器测量存在偏差者行人为矫正。测量值界定为黄斑中心视网膜神经上皮内表面与RPE内表面的垂直距离值。
参照文献[8]的方法确立纳入标准：(1)AMD组：经FFA和(或)ICGA及OCT等临床检查确诊为渗出型AMD[9]。(2)病理性近视组：屈光度-20.00～-6.00 D；黄斑中心凹下有明显的CNV病灶，病灶有活动性渗出；眼底呈漆裂纹、盘周脉络膜萎缩等病理性近视改变。(3)经FFA、OCT检查确诊为CNV。(4)首次确诊后同意接受IVR治疗，且随访时间达6个月。排除标准：(1)屈光间质混浊或浓厚黄斑下出血遮挡脉络膜成像。(2)既往有眼内炎症史。(3)中心性浆液性脉络膜视网膜病变、外伤、息肉样脉络膜血管病变、视网膜血管瘤样增生等可能继发CNV的黄斑区疾病史。(4)既往有CNV治疗史。(5)既往有除白内障手术之外的玻璃体切割手术或其他眼内手术史。(6)患有肾衰、恶性高血压等严重全身性疾病或可能影响视网膜厚度及CT的疾病。
所有患者均为单眼发病。FFA检查均可见荧光素渗漏病灶(图 1，2)。OCT检查均可见视网膜内或视网膜下液体渗出(图 3，4)。AMD组中，男性22例，女性9例；年龄51～84岁，平均年龄(67.29±9.84)岁；屈光度-2.50～2.00 D，平均屈光度(0.40±0.89)D。患眼平均logMAR视力为0.84±0.48，平均CRT为(364.65±128.36)μm，平均CT为(239.84±97.97)μm。其中典型性CNV 20例20只眼，隐匿性CNV 14例11只眼。病理性近视组中，男性18例，女性15例；年龄24～81岁，平均年龄(52.30±14.89)岁；屈光度-19.00～-6.00 D，平均屈光度(-11.48±3.49)D。患眼平均logMAR视力为1.01±0.41，平均CRT为(345.42±90.03)μm，平均CT为(83.15±63.99)μm。两组患眼平均CRT、平均CT比较，差异均有统计学意义(t=0.70、7.62，P＝0.042、0.022)。
图1
AMD组患眼FFA晚期像。CNV病灶明显渗漏，周边环形出血遮蔽荧光 图 2病理性近视组患眼FFA晚期像。CNV病灶明显渗漏，边界模糊
图3
AMD组患眼OCT像。中心凹处神经上皮下中强反射团块，其周可见少量液性暗区，黄斑中心凹下CT为298μm 图 4病理性近视组患眼OCT像。中心凹处神经上皮下中强反射团块，视网膜水肿增厚，黄斑中心凹下CT为118μm
告知患者治疗风险并取得知情同意后行IVR治疗。治疗及围治疗期管理均按常规操作，玻璃体腔注射10 mg/ml的雷珠单抗(瑞士诺华制药有限公司)0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)。参照文献[10, 11]的方法对AMD组患者进行3次负荷治疗，之后每一个月随访1次。参照文献[5-7]的方法对病理性近视组患者进行治疗，第1次注射后每一个月随访1次。之后均连续随访6个月。每次随访采用与治疗前相同的设备和方法行视力、眼压、检眼镜和OCT检查。根据FFA检查是否存在渗漏，OCT检查视网膜是否增厚和视力是否下降决定是否再次治疗[5, 6, 10, 11]。两次注射的最短时间间隔为1个月。AMD组、病理性近视组患眼平均注射次数分别为(4.23±1.33)、(2.27±0.88)次。
采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差(
2 结果
治疗后，大多患眼视网膜水肿较治疗前明显消退，RPE信号紊乱(图 5)；少数患眼视网膜水肿消退不明显(图 6)。
两组患眼视力均较治疗前明显提高。治疗后6个月，AMD组、病理性近视组患眼平均logMAR视力分别为0.46±0.41、0.54±0.41；均较治疗前明显提高，差异有统计学意义(t＝6.23、8.63，P＜0.001)(图 7)。
两组患眼治疗后CRT均较治疗前降低。治疗后1、3、6个月，AMD组患眼平均CRT分别为(268.61±97.73)、(220.39±79.70)、(210.58±68.55)μm，较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(t＝5.34、6.36、6.29，P＜0.001)。病理性近视组患眼平均CRT分别为(280.36±81.28)、(276.18±80.44)、(267.21±69.43)μm，较治疗前也明显降低，差异均有统计学意义(t=7.34、6.64、7.61，P＜0.001)(图 8)。
两组患眼治疗后CT均较治疗前降低。治疗后1、3、6个月，AMD组患眼平均CT分别为(230.16±99.36)、(227.26±97.13)、(226.00±98.68)μm，较治疗前分别降低了(9.68±11.02)、(12.58±11.04)、(13.84±11.67)μm(图 9)。AMD组患眼治疗前后平均CT比较，差异均有统计学意义(t=4.89、6.34、6.60，P＜0.001)。AMD组患眼第3次注射后平均CT降低值较第1次注射后平均CT降低值增加了(2.90±7.88)μm，差异有统计学意义(t=-2.05，P=0.049)；末次随访时平均CT降低值较第1次注射后平均CT降低值增加了(4.16±10.67)μm，差异也有统计学意义(t=-2.17，P=0.038)。相关性分析结果显示，AMD组患眼末次随访时平均CT降低值与注射次数无关(r＝0.30，P＝0.099)。治疗后1、3、6个月，病理性近视组患眼平均CT分别为(81.09±63.20)、(79.52±63.64)、(79.88±62.46)μm，较治疗前分别降低了(2.06±10.92)、(3.64±8.78)、(3.27±7.20)μm(图 9)。病理性近视组患眼治疗后1个月平均CT与治疗前比较，差异无统计学意义(t=1.08，P=0.287)；治疗后3、6个月平均CT与治疗前比较，差异有统计学意义(t=2.38、2.61，P=0.024、0.014)。病理性近视组患眼末次随访时平均CT降低值较第1次注射后平均CT降低值增加了(1.21±9.36)μm，差异无统计学意义(t=-0.74，P=0.462)。相关性分析结果显示，病理性近视组患眼末次随访时CT降低值与注射次数无关(r＝0.04，P＝0.815)。
图7
两组患眼治疗前后logMAR视力比较 图 8 两组患眼治疗前后CRT比较 图 9 两组患眼治疗前后CT比较
3 讨论
玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物可以穿透视网膜各层进入脉络膜，引起脉络膜毛细血管内皮细胞窗孔减少，可能对脉络膜功能存在潜在影响[12-15]。尽管CT与脉络膜循环之间的确切联系仍需进一步阐明，但已有研究认为CT可反映脉络膜循环的功能及脉络膜毛细血管数量，即CT是脉络膜循环功能的一项有效预测指标[16]。传统的频域OCT检查因RPE及脉络膜血管的散射作用及深度相关性的敏感度衰减，使脉络膜观察一直处于盲区。近年新发展起来的EDI技术可直接扫描脉络膜，提供清晰的脉络膜结构截面图[17]。为此，我们采用频域OCT的EDI技术对渗出型AMD、病理性近视CNV患眼IVR治疗前后的CT进行了测量，以观察IVR对CT的影响。本研究结果显示，IVR治疗后所有患眼CT明显变薄。我们认为这可能与IVR使得脉络膜血管渗透性降低有关，类似中心性浆液性脉络膜视网膜病变患眼玻璃体腔注射贝伐单抗后的脉络膜改变[18]。但有关IVR对脉络膜血管是否有类似其对视网膜血管产生的收缩作用，还有待进一步证据来阐明。
本研究结果显示，治疗前病理性近视组患眼黄斑区视网膜水肿程度较AMD组患眼轻，但多次IVR治疗后其CT降低程度并不及后者明显。这可能与治疗前其CT本身较渗出型AMD患眼薄有关。我们发现，治疗后1、3、6个月AMD组患眼的CT均较治疗前明显降低，治疗后6个月CT平均下降13.84μm。与Yamazaki等[19]研究结果相似。Ellabban等[8]研究发现，渗出型AMD患眼IVR治疗后的CT较治疗前无明显改变。还有研究发现，渗出型AMD患眼CT每年下降仅2.4μm，与正常人每年1.56μm的CT下降值近似[20]。McDonnell等[21]研究发现，渗出型AMD患眼的CT随时间推移缓慢降低，而IVR治疗并不会加快其降低的速度。我们分析造成多个研究结果有所差异的原因，可能与不同研究方案、不同种族、不同样本量有关。我们还发现，治疗后1个月，病理性近视组患眼的CT较治疗前无明显差异；治疗后3、6个月较治疗前明显降低；治疗后6个月CT平均下降3.27μm。Ellabban等[8]研究发现，病理性近视CNV患眼IVR治疗后的CT较治疗前无明显改变。我们分析不同研究结果存在差异的原因可能与研究方法、随访时间、再注射标准等不同有关。同时也可能与CT数值由卡尺手动测量得出，难免存在偏差有关[22]。
本研究结果显示，末次随访时AMD组患眼CT降低值较第1次注射后CT降低值明显增加，差异有统计学意义；而病理性近视组患眼CT降低值较第1次注射后CT降低值也有所增加，但差异无统计学意义。AMD组、病理性近视组末次随访时CT降低值均与注射次数无关。我们推测注射次数并不是影响注射后CT的关键因素。当然，这也可能与本研究随访时间较短、平均注射次数较少有关。有关影响CT的更重要因素有待积累更多临床资料进行深入探索。
本研究结果提示临床上对渗出型AMD及病理性近视CNV患眼进行重复IVR治疗时应关注药物对脉络膜循环的影响。但由于本研究存在纳入病例数较少，随访时间较短，缺乏对照等问题，再加上CT的测量采用仪器自带的卡尺手动测量法，虽多次测量取平均值，仍不可避免存在一定的测量误差。所以，其结果仍需长期、大样本、多中心的随机对照试验加以证实。
黄斑区脉络膜厚度(CT)变薄可能是渗出型老年性黄斑变性(AMD)及病理性近视患者脉络膜新生血管(CNV)形成及进展的重要原因之一[1-3]。玻璃体腔注射雷珠单抗(IVR)可有效控制CNV进展，治疗渗出型AMD及病理性近视CNV均有肯定疗效[4-7]。但有关重复IVR治疗是否会影响患眼CT还少见研究报道。为此，我们采用频域光相干断层扫描(OCT)的增强深部成像(EDI)技术对一组渗出型AMD及病理性近视CNV患眼IVR治疗前后的黄斑中心凹下CT进行了测量，现将结果报道如下。
1 对象和方法
前瞻性、开放性无对照研究。2013年4月至2014年1月在武汉大学人民医院眼科中心确诊为CNV的64例患者64只眼纳入本研究。其中，渗出型AMD患者31例31只眼(AMD组)，病理性近视患者33例33只眼(病理性近视组)。
所有患眼均行视力、检眼镜、眼压、荧光素眼底血管造影(FFA)和(或)吲哚青绿血管造影(ICGA)以及OCT检查。视力结果转换为最小分辨角对数(logMAR)视力记录。FFA和(或)ICGA检查采用德国海德堡共聚焦激光眼底造影仪HRA-2进行；OCT检查采用蔡司频域Cirrus HD-OCT仪进行，所有测量由同一位经验丰富的医师独立完成。CT测量采用EDI技术，以6 mm的扫描线对黄斑区后极部进行0°扫描，每张OCT像均由100个扫描图叠加成像。测量值界定为视网膜色素上皮(RPE)外界与脉络膜巩膜交界处的垂直距离值。中央视网膜厚度(CRT)测量采用512×128模式及高清模式进行，对机器测量存在偏差者行人为矫正。测量值界定为黄斑中心视网膜神经上皮内表面与RPE内表面的垂直距离值。
参照文献[8]的方法确立纳入标准：(1)AMD组：经FFA和(或)ICGA及OCT等临床检查确诊为渗出型AMD[9]。(2)病理性近视组：屈光度-20.00～-6.00 D；黄斑中心凹下有明显的CNV病灶，病灶有活动性渗出；眼底呈漆裂纹、盘周脉络膜萎缩等病理性近视改变。(3)经FFA、OCT检查确诊为CNV。(4)首次确诊后同意接受IVR治疗，且随访时间达6个月。排除标准：(1)屈光间质混浊或浓厚黄斑下出血遮挡脉络膜成像。(2)既往有眼内炎症史。(3)中心性浆液性脉络膜视网膜病变、外伤、息肉样脉络膜血管病变、视网膜血管瘤样增生等可能继发CNV的黄斑区疾病史。(4)既往有CNV治疗史。(5)既往有除白内障手术之外的玻璃体切割手术或其他眼内手术史。(6)患有肾衰、恶性高血压等严重全身性疾病或可能影响视网膜厚度及CT的疾病。
所有患者均为单眼发病。FFA检查均可见荧光素渗漏病灶(图 1，2)。OCT检查均可见视网膜内或视网膜下液体渗出(图 3，4)。AMD组中，男性22例，女性9例；年龄51～84岁，平均年龄(67.29±9.84)岁；屈光度-2.50～2.00 D，平均屈光度(0.40±0.89)D。患眼平均logMAR视力为0.84±0.48，平均CRT为(364.65±128.36)μm，平均CT为(239.84±97.97)μm。其中典型性CNV 20例20只眼，隐匿性CNV 14例11只眼。病理性近视组中，男性18例，女性15例；年龄24～81岁，平均年龄(52.30±14.89)岁；屈光度-19.00～-6.00 D，平均屈光度(-11.48±3.49)D。患眼平均logMAR视力为1.01±0.41，平均CRT为(345.42±90.03)μm，平均CT为(83.15±63.99)μm。两组患眼平均CRT、平均CT比较，差异均有统计学意义(t=0.70、7.62，P＝0.042、0.022)。
图1
AMD组患眼FFA晚期像。CNV病灶明显渗漏，周边环形出血遮蔽荧光 图 2病理性近视组患眼FFA晚期像。CNV病灶明显渗漏，边界模糊
图3
AMD组患眼OCT像。中心凹处神经上皮下中强反射团块，其周可见少量液性暗区，黄斑中心凹下CT为298μm 图 4病理性近视组患眼OCT像。中心凹处神经上皮下中强反射团块，视网膜水肿增厚，黄斑中心凹下CT为118μm
告知患者治疗风险并取得知情同意后行IVR治疗。治疗及围治疗期管理均按常规操作，玻璃体腔注射10 mg/ml的雷珠单抗(瑞士诺华制药有限公司)0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)。参照文献[10, 11]的方法对AMD组患者进行3次负荷治疗，之后每一个月随访1次。参照文献[5-7]的方法对病理性近视组患者进行治疗，第1次注射后每一个月随访1次。之后均连续随访6个月。每次随访采用与治疗前相同的设备和方法行视力、眼压、检眼镜和OCT检查。根据FFA检查是否存在渗漏，OCT检查视网膜是否增厚和视力是否下降决定是否再次治疗[5, 6, 10, 11]。两次注射的最短时间间隔为1个月。AMD组、病理性近视组患眼平均注射次数分别为(4.23±1.33)、(2.27±0.88)次。
采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差(
2 结果
治疗后，大多患眼视网膜水肿较治疗前明显消退，RPE信号紊乱(图 5)；少数患眼视网膜水肿消退不明显(图 6)。
两组患眼视力均较治疗前明显提高。治疗后6个月，AMD组、病理性近视组患眼平均logMAR视力分别为0.46±0.41、0.54±0.41；均较治疗前明显提高，差异有统计学意义(t＝6.23、8.63，P＜0.001)(图 7)。
两组患眼治疗后CRT均较治疗前降低。治疗后1、3、6个月，AMD组患眼平均CRT分别为(268.61±97.73)、(220.39±79.70)、(210.58±68.55)μm，较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(t＝5.34、6.36、6.29，P＜0.001)。病理性近视组患眼平均CRT分别为(280.36±81.28)、(276.18±80.44)、(267.21±69.43)μm，较治疗前也明显降低，差异均有统计学意义(t=7.34、6.64、7.61，P＜0.001)(图 8)。
两组患眼治疗后CT均较治疗前降低。治疗后1、3、6个月，AMD组患眼平均CT分别为(230.16±99.36)、(227.26±97.13)、(226.00±98.68)μm，较治疗前分别降低了(9.68±11.02)、(12.58±11.04)、(13.84±11.67)μm(图 9)。AMD组患眼治疗前后平均CT比较，差异均有统计学意义(t=4.89、6.34、6.60，P＜0.001)。AMD组患眼第3次注射后平均CT降低值较第1次注射后平均CT降低值增加了(2.90±7.88)μm，差异有统计学意义(t=-2.05，P=0.049)；末次随访时平均CT降低值较第1次注射后平均CT降低值增加了(4.16±10.67)μm，差异也有统计学意义(t=-2.17，P=0.038)。相关性分析结果显示，AMD组患眼末次随访时平均CT降低值与注射次数无关(r＝0.30，P＝0.099)。治疗后1、3、6个月，病理性近视组患眼平均CT分别为(81.09±63.20)、(79.52±63.64)、(79.88±62.46)μm，较治疗前分别降低了(2.06±10.92)、(3.64±8.78)、(3.27±7.20)μm(图 9)。病理性近视组患眼治疗后1个月平均CT与治疗前比较，差异无统计学意义(t=1.08，P=0.287)；治疗后3、6个月平均CT与治疗前比较，差异有统计学意义(t=2.38、2.61，P=0.024、0.014)。病理性近视组患眼末次随访时平均CT降低值较第1次注射后平均CT降低值增加了(1.21±9.36)μm，差异无统计学意义(t=-0.74，P=0.462)。相关性分析结果显示，病理性近视组患眼末次随访时CT降低值与注射次数无关(r＝0.04，P＝0.815)。
图7
两组患眼治疗前后logMAR视力比较 图 8 两组患眼治疗前后CRT比较 图 9 两组患眼治疗前后CT比较
3 讨论
玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物可以穿透视网膜各层进入脉络膜，引起脉络膜毛细血管内皮细胞窗孔减少，可能对脉络膜功能存在潜在影响[12-15]。尽管CT与脉络膜循环之间的确切联系仍需进一步阐明，但已有研究认为CT可反映脉络膜循环的功能及脉络膜毛细血管数量，即CT是脉络膜循环功能的一项有效预测指标[16]。传统的频域OCT检查因RPE及脉络膜血管的散射作用及深度相关性的敏感度衰减，使脉络膜观察一直处于盲区。近年新发展起来的EDI技术可直接扫描脉络膜，提供清晰的脉络膜结构截面图[17]。为此，我们采用频域OCT的EDI技术对渗出型AMD、病理性近视CNV患眼IVR治疗前后的CT进行了测量，以观察IVR对CT的影响。本研究结果显示，IVR治疗后所有患眼CT明显变薄。我们认为这可能与IVR使得脉络膜血管渗透性降低有关，类似中心性浆液性脉络膜视网膜病变患眼玻璃体腔注射贝伐单抗后的脉络膜改变[18]。但有关IVR对脉络膜血管是否有类似其对视网膜血管产生的收缩作用，还有待进一步证据来阐明。
本研究结果显示，治疗前病理性近视组患眼黄斑区视网膜水肿程度较AMD组患眼轻，但多次IVR治疗后其CT降低程度并不及后者明显。这可能与治疗前其CT本身较渗出型AMD患眼薄有关。我们发现，治疗后1、3、6个月AMD组患眼的CT均较治疗前明显降低，治疗后6个月CT平均下降13.84μm。与Yamazaki等[19]研究结果相似。Ellabban等[8]研究发现，渗出型AMD患眼IVR治疗后的CT较治疗前无明显改变。还有研究发现，渗出型AMD患眼CT每年下降仅2.4μm，与正常人每年1.56μm的CT下降值近似[20]。McDonnell等[21]研究发现，渗出型AMD患眼的CT随时间推移缓慢降低，而IVR治疗并不会加快其降低的速度。我们分析造成多个研究结果有所差异的原因，可能与不同研究方案、不同种族、不同样本量有关。我们还发现，治疗后1个月，病理性近视组患眼的CT较治疗前无明显差异；治疗后3、6个月较治疗前明显降低；治疗后6个月CT平均下降3.27μm。Ellabban等[8]研究发现，病理性近视CNV患眼IVR治疗后的CT较治疗前无明显改变。我们分析不同研究结果存在差异的原因可能与研究方法、随访时间、再注射标准等不同有关。同时也可能与CT数值由卡尺手动测量得出，难免存在偏差有关[22]。
本研究结果显示，末次随访时AMD组患眼CT降低值较第1次注射后CT降低值明显增加，差异有统计学意义；而病理性近视组患眼CT降低值较第1次注射后CT降低值也有所增加，但差异无统计学意义。AMD组、病理性近视组末次随访时CT降低值均与注射次数无关。我们推测注射次数并不是影响注射后CT的关键因素。当然，这也可能与本研究随访时间较短、平均注射次数较少有关。有关影响CT的更重要因素有待积累更多临床资料进行深入探索。
本研究结果提示临床上对渗出型AMD及病理性近视CNV患眼进行重复IVR治疗时应关注药物对脉络膜循环的影响。但由于本研究存在纳入病例数较少，随访时间较短，缺乏对照等问题，再加上CT的测量采用仪器自带的卡尺手动测量法，虽多次测量取平均值，仍不可避免存在一定的测量误差。所以，其结果仍需长期、大样本、多中心的随机对照试验加以证实。
