引用本文： 赵莼, 王方, 陈磊, 施岳辉, 叶盛, 徐璨卿, 谢春蕾, 徐鼎. 玻璃体腔注射雷珠单抗治疗渗出型老年性黄斑变性伴浆液性视网膜色素上皮脱离的疗效观察. 中华眼底病杂志, 2015, 31(1): 27-30. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2015.01.008 复制
渗出型老年性黄斑变性(AMD)以脉络膜新生血管(CNV)形成导致出血、渗出，进一步损害光感受器和视网膜色素上皮(RPE)为主要特征[1]。由于CNV渗漏产生的液体超出了RPE的转运范围，渗出型AMD患眼常常伴有视网膜下积液和浆液性RPE脱离(PED)[2]。研究表明，血管内皮生长因子(VEGF)在CNV的形成过程中发挥重要作用，是导致AMD患眼视力丧失的主要病理原因；经玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗后，可提高患眼视力，降低致盲率[3]。但有关玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗伴有浆液性PED的渗出型AMD疗效如何还报道不多。为此，我们对一组伴有浆液性PED的渗出型AMD患者进行了单纯玻璃体腔注射雷珠单抗(IVR)治疗，现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性研究。2011年6月至2013年10月在同济大学附属第十人民医院眼科经荧光素眼底血管造影(FFA)及吲哚青绿血管造影(ICGA)检查确诊为渗出型AMD伴浆液性PED的23例患者23只眼纳入本研究。其中，男性15例，女性8例；年龄56～80岁，平均年龄(69.68±7.20)岁；右眼17只，左眼6只。
所有患者均行最佳矫正视力(BCVA)、眼底、FFA、ICGA及光相干断层扫描(OCT)检查。BCVA检查采用国际标准对数视力表进行，检测结果转换为最小分辨角对数(1ogMAR)记录。采用德国Spectralis HRA造影仪行FFA及ICGA同步检查。采用Cirrus HD-OCT 5000成像仪(德国卡尔蔡司公司)观察黄斑区视网膜形态学改变，测量PED高度、容积及黄斑中心凹视网膜厚度(CFT)。扫描深度2 mm，扫描长度随病变范围而调整(6~9 mm)，图像像素512×128。受检眼用复方托品酰胺散瞳，检查时患眼注视镜头内的固视点。通过PED最高处，行0.25 mm×6 mm的5线扫描，同时利用计算机图像分析系统测量PED最高点的垂直高度，高级RPE分析系统手动选取治疗前后需要比较的PED图像，比较结果选取5 mm圆中的容积。测量CFT时采用cube模式，扫描线段长6 mm，同一患者每次测量时采用重合模式。
参照文献[4]确立本组患者的纳入和排除标准。纳入标准：(1)眼底彩色照相检查可见后极部视网膜隆起伴黄白色渗出或少量出血。(2)FFA检查可见黄斑区荧光素渗漏，且随造影时间延长渗漏增强或范围扩大。(3)OCT检查可见视网膜下液体聚积、囊样改变及PED，且脱离下方呈均匀弱回声暗区。排除标准：(1)BCVA低于0.05。(2)经FFA及ICGA检查诊断为脉络膜息肉样血管瘤或视网膜血管瘤样增生。(3)伴有青光眼、糖尿病视网膜病变等其他影响视力的眼部疾病。(4)经OCT检查确认为出血性或纤维血管性PED。(5)曾经接受过抗VEGF药物治疗的AMD患者。
患眼平均1ogMAR BCVA为0.77±0.39。眼底检查发现，患眼黄斑区盘状黄白色渗出灶，后极部视网膜轻度隆起(图 1)。FFA检查发现，患眼黄斑区不规则强荧光，局部荧光素渗漏(图 2)。同期ICGA检查发现，黄斑区弱荧光(图 3)。OCT检查发现，患眼黄斑中心凹形态消失，视网膜水肿增厚伴视网膜下积液，RPE光带隆起，下方呈弱反射暗区(图 4)。其平均PED高度为(357.2±171.9)μm，平均PED容积为(0.741±1.012)mm3，平均CFT为(317.9±73.8)μm。
图1
患眼彩色眼底像。黄斑区见少许黄白色病灶，后极部视网膜轻度隆起(黑箭) 图 2 图 1同眼FFA像。黄斑及其附近大量荧光素渗漏 图 3 图 1同眼ICGA像。PED区域脉络膜遮蔽性弱荧光 图 4 图 1同眼OCT像。黄斑中心凹形态消失，视网膜水肿，伴视网膜下积液，RPE隆起，下方呈弱反射
告知患者治疗可能出现的副作用并取得其知情同意后，于手术室无菌条件下行IVR治疗。患者取平卧位，常规消毒铺巾，0.5%盐酸丙美卡因滴眼局部浸润麻醉。于颞下方距角膜缘3.5~4.0 mm处经睫状体平坦部垂直进针，常规玻璃体腔注射10 mg/ml的雷珠单抗0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)。注射完毕并确认无眼内出血等并发症后，抗生素眼膏涂眼包盖。所有患眼每一个月注射1次，连续注射3次，每次注射后第2天即予以复查BCVA、眼压及眼底情况，并测量PED高度、容积及CFT。此后每一个月随访1次，随访时间6~14个月，平均随访时间7.29个月。根据患者BCVA、OCT和眼底检查监测疾病的活动性。如OCT检查发现视网膜下液、视网膜内积液的积聚或PED的扩大等CNV活动的指征，则予以FFA和ICGA进一步检查，明确有荧光素渗漏者再行IVR治疗[5]。本组患眼总注射次数86次，平均注射次数3.74次；其中，注射次数大于3次者11只眼。以末次治疗后6个月为疗效判定时间点，对比分析治疗前后患眼BCVA、PED高度、PED容积及CFT的变化情况。同时观察其局部和全身不良反应的发生情况。以治疗后视力较治疗前提高≥2行为视力提高，变化范围在1行内为视力稳定，降低≥2行为视力下降。
采用SPSS 17.0软件行统计学分析，治疗前后BCVA、PED高度、PED容积及CFT之间的比较采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
治疗后患眼平均logMAR BCVA为0.61±0.27，较治疗前明显提高，差异有统计学意义(t=2.601，P＜0.05)。23只眼中，视力提高17只眼，视力稳定4只眼，视力下降2只眼。
眼底检查发现，患眼后极部视网膜平复，黄斑区可见色素增生(图 5)。
FFA和ICGA同步检查发现，23只眼中，荧光素渗漏消失(图 6，7)12只眼，明显减轻9只眼，无好转或加重2只眼。
OCT检查发现，首次注射后患眼PED高度降低最为明显，仅1次注射就基本恢复到正常水平10只眼。末次治疗后6个月，所有患眼黄斑区视网膜水肿改善(图 8)。PED完全消失6只眼；PED高度及范围明显减小15只眼；PED基本无改变2只眼，即视力下降及FFA、ICGA检查荧光素渗漏无改善者。治疗后患眼平均PED高度为(247.7±171.7)μm，平均PED容积为(0.337±0.498)mm3，平均CFT为(302.5±89.3)μm。与治疗前比较，治疗后患眼平均PED高度、平均PED容积均明显减小，差异有统计学意义(t=3.192、2.502，P＜0.05)；平均CFT较治疗前有所降低，但差异无统计学意义(t=0.887，P＞0.05)。
注射后发生局部球结膜下出血2只眼；眼压增高1只眼，给予降眼压药物治疗后恢复正常。所有患者在随访期内均未发生眼内炎、葡萄膜炎等眼部不良反应。
3 讨论
PED常被看作是渗出型AMD的并发症，代表着渗出型AMD的严重程度和不良预后。虽然抗VEGF药物治疗渗出型AMD的效果较好，但对伴有PED患者的治疗方案目前尚存争议。并且抗VEGF药物半衰期短，需反复注射，有发生眼内炎的风险，因此规范的治疗和随访对于良好视力的预后至关重要[6]。
Chang等[7]和Kaiser等[8]在两项Ⅲ期临床试验中均采用每一个月注射1次雷珠单抗的方案，治疗后3个月患眼视力明显提高，后续视力水平可维持。而也有研究为了减少再治疗频率而将随访治疗间隔时间延长为3个月，结果发现按月随访治疗在视力提高和维持上明显优于按季度随访治疗方案，而且按季度治疗的患者在初始3次治疗中获得的视力也难以在后续随访治疗中得到维持[9-11]。为此，本研究采用了按月的治疗随访方案，连续治疗3个月后再根据病史及患者BCVA和OCT检查情况选择性行同步FFA和ICGA检查，评价疗效并决定是否需要重复注射。结果显示，患眼经治疗后BCVA明显提高，视网膜下积液、视网膜内积液均有吸收，PED高度和容积明显改善并趋于稳定。说明雷珠单抗对伴浆液性PED的渗出型AMD有良好的治疗效果。我们还发现，治疗后患眼的CFT虽然较治疗前有所降低，但差异无统计学意义。这可能与本研究随访时间较短，纳入样本数量较少且为非随机研究有关。
尽管本研究结果可以表明IVR治疗渗出型AMD伴浆液性PED安全有效，但仍存在一些不足之处。(1)样本量少、随访时间较短、为非多中心的研究。(2)由于例数限制未能按照PED的性质及脱离的范围大小进行分组研究。(3)未能分析发病时间长短对治疗效果的影响。(4)缺少其他治疗作为对照。因此，有关本研究选用的这种治疗方案是否是渗出型AMD伴浆液性PED的最佳选择还需进一步随机的、多中心、大样本量研究加以探讨和论证。
渗出型老年性黄斑变性(AMD)以脉络膜新生血管(CNV)形成导致出血、渗出，进一步损害光感受器和视网膜色素上皮(RPE)为主要特征[1]。由于CNV渗漏产生的液体超出了RPE的转运范围，渗出型AMD患眼常常伴有视网膜下积液和浆液性RPE脱离(PED)[2]。研究表明，血管内皮生长因子(VEGF)在CNV的形成过程中发挥重要作用，是导致AMD患眼视力丧失的主要病理原因；经玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗后，可提高患眼视力，降低致盲率[3]。但有关玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗伴有浆液性PED的渗出型AMD疗效如何还报道不多。为此，我们对一组伴有浆液性PED的渗出型AMD患者进行了单纯玻璃体腔注射雷珠单抗(IVR)治疗，现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性研究。2011年6月至2013年10月在同济大学附属第十人民医院眼科经荧光素眼底血管造影(FFA)及吲哚青绿血管造影(ICGA)检查确诊为渗出型AMD伴浆液性PED的23例患者23只眼纳入本研究。其中，男性15例，女性8例；年龄56～80岁，平均年龄(69.68±7.20)岁；右眼17只，左眼6只。
所有患者均行最佳矫正视力(BCVA)、眼底、FFA、ICGA及光相干断层扫描(OCT)检查。BCVA检查采用国际标准对数视力表进行，检测结果转换为最小分辨角对数(1ogMAR)记录。采用德国Spectralis HRA造影仪行FFA及ICGA同步检查。采用Cirrus HD-OCT 5000成像仪(德国卡尔蔡司公司)观察黄斑区视网膜形态学改变，测量PED高度、容积及黄斑中心凹视网膜厚度(CFT)。扫描深度2 mm，扫描长度随病变范围而调整(6~9 mm)，图像像素512×128。受检眼用复方托品酰胺散瞳，检查时患眼注视镜头内的固视点。通过PED最高处，行0.25 mm×6 mm的5线扫描，同时利用计算机图像分析系统测量PED最高点的垂直高度，高级RPE分析系统手动选取治疗前后需要比较的PED图像，比较结果选取5 mm圆中的容积。测量CFT时采用cube模式，扫描线段长6 mm，同一患者每次测量时采用重合模式。
参照文献[4]确立本组患者的纳入和排除标准。纳入标准：(1)眼底彩色照相检查可见后极部视网膜隆起伴黄白色渗出或少量出血。(2)FFA检查可见黄斑区荧光素渗漏，且随造影时间延长渗漏增强或范围扩大。(3)OCT检查可见视网膜下液体聚积、囊样改变及PED，且脱离下方呈均匀弱回声暗区。排除标准：(1)BCVA低于0.05。(2)经FFA及ICGA检查诊断为脉络膜息肉样血管瘤或视网膜血管瘤样增生。(3)伴有青光眼、糖尿病视网膜病变等其他影响视力的眼部疾病。(4)经OCT检查确认为出血性或纤维血管性PED。(5)曾经接受过抗VEGF药物治疗的AMD患者。
患眼平均1ogMAR BCVA为0.77±0.39。眼底检查发现，患眼黄斑区盘状黄白色渗出灶，后极部视网膜轻度隆起(图 1)。FFA检查发现，患眼黄斑区不规则强荧光，局部荧光素渗漏(图 2)。同期ICGA检查发现，黄斑区弱荧光(图 3)。OCT检查发现，患眼黄斑中心凹形态消失，视网膜水肿增厚伴视网膜下积液，RPE光带隆起，下方呈弱反射暗区(图 4)。其平均PED高度为(357.2±171.9)μm，平均PED容积为(0.741±1.012)mm3，平均CFT为(317.9±73.8)μm。
图1
患眼彩色眼底像。黄斑区见少许黄白色病灶，后极部视网膜轻度隆起(黑箭) 图 2 图 1同眼FFA像。黄斑及其附近大量荧光素渗漏 图 3 图 1同眼ICGA像。PED区域脉络膜遮蔽性弱荧光 图 4 图 1同眼OCT像。黄斑中心凹形态消失，视网膜水肿，伴视网膜下积液，RPE隆起，下方呈弱反射
告知患者治疗可能出现的副作用并取得其知情同意后，于手术室无菌条件下行IVR治疗。患者取平卧位，常规消毒铺巾，0.5%盐酸丙美卡因滴眼局部浸润麻醉。于颞下方距角膜缘3.5~4.0 mm处经睫状体平坦部垂直进针，常规玻璃体腔注射10 mg/ml的雷珠单抗0.05 ml(含雷珠单抗0.5 mg)。注射完毕并确认无眼内出血等并发症后，抗生素眼膏涂眼包盖。所有患眼每一个月注射1次，连续注射3次，每次注射后第2天即予以复查BCVA、眼压及眼底情况，并测量PED高度、容积及CFT。此后每一个月随访1次，随访时间6~14个月，平均随访时间7.29个月。根据患者BCVA、OCT和眼底检查监测疾病的活动性。如OCT检查发现视网膜下液、视网膜内积液的积聚或PED的扩大等CNV活动的指征，则予以FFA和ICGA进一步检查，明确有荧光素渗漏者再行IVR治疗[5]。本组患眼总注射次数86次，平均注射次数3.74次；其中，注射次数大于3次者11只眼。以末次治疗后6个月为疗效判定时间点，对比分析治疗前后患眼BCVA、PED高度、PED容积及CFT的变化情况。同时观察其局部和全身不良反应的发生情况。以治疗后视力较治疗前提高≥2行为视力提高，变化范围在1行内为视力稳定，降低≥2行为视力下降。
采用SPSS 17.0软件行统计学分析，治疗前后BCVA、PED高度、PED容积及CFT之间的比较采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
治疗后患眼平均logMAR BCVA为0.61±0.27，较治疗前明显提高，差异有统计学意义(t=2.601，P＜0.05)。23只眼中，视力提高17只眼，视力稳定4只眼，视力下降2只眼。
眼底检查发现，患眼后极部视网膜平复，黄斑区可见色素增生(图 5)。
FFA和ICGA同步检查发现，23只眼中，荧光素渗漏消失(图 6，7)12只眼，明显减轻9只眼，无好转或加重2只眼。
OCT检查发现，首次注射后患眼PED高度降低最为明显，仅1次注射就基本恢复到正常水平10只眼。末次治疗后6个月，所有患眼黄斑区视网膜水肿改善(图 8)。PED完全消失6只眼；PED高度及范围明显减小15只眼；PED基本无改变2只眼，即视力下降及FFA、ICGA检查荧光素渗漏无改善者。治疗后患眼平均PED高度为(247.7±171.7)μm，平均PED容积为(0.337±0.498)mm3，平均CFT为(302.5±89.3)μm。与治疗前比较，治疗后患眼平均PED高度、平均PED容积均明显减小，差异有统计学意义(t=3.192、2.502，P＜0.05)；平均CFT较治疗前有所降低，但差异无统计学意义(t=0.887，P＞0.05)。
注射后发生局部球结膜下出血2只眼；眼压增高1只眼，给予降眼压药物治疗后恢复正常。所有患者在随访期内均未发生眼内炎、葡萄膜炎等眼部不良反应。
3 讨论
PED常被看作是渗出型AMD的并发症，代表着渗出型AMD的严重程度和不良预后。虽然抗VEGF药物治疗渗出型AMD的效果较好，但对伴有PED患者的治疗方案目前尚存争议。并且抗VEGF药物半衰期短，需反复注射，有发生眼内炎的风险，因此规范的治疗和随访对于良好视力的预后至关重要[6]。
Chang等[7]和Kaiser等[8]在两项Ⅲ期临床试验中均采用每一个月注射1次雷珠单抗的方案，治疗后3个月患眼视力明显提高，后续视力水平可维持。而也有研究为了减少再治疗频率而将随访治疗间隔时间延长为3个月，结果发现按月随访治疗在视力提高和维持上明显优于按季度随访治疗方案，而且按季度治疗的患者在初始3次治疗中获得的视力也难以在后续随访治疗中得到维持[9-11]。为此，本研究采用了按月的治疗随访方案，连续治疗3个月后再根据病史及患者BCVA和OCT检查情况选择性行同步FFA和ICGA检查，评价疗效并决定是否需要重复注射。结果显示，患眼经治疗后BCVA明显提高，视网膜下积液、视网膜内积液均有吸收，PED高度和容积明显改善并趋于稳定。说明雷珠单抗对伴浆液性PED的渗出型AMD有良好的治疗效果。我们还发现，治疗后患眼的CFT虽然较治疗前有所降低，但差异无统计学意义。这可能与本研究随访时间较短，纳入样本数量较少且为非随机研究有关。
尽管本研究结果可以表明IVR治疗渗出型AMD伴浆液性PED安全有效，但仍存在一些不足之处。(1)样本量少、随访时间较短、为非多中心的研究。(2)由于例数限制未能按照PED的性质及脱离的范围大小进行分组研究。(3)未能分析发病时间长短对治疗效果的影响。(4)缺少其他治疗作为对照。因此，有关本研究选用的这种治疗方案是否是渗出型AMD伴浆液性PED的最佳选择还需进一步随机的、多中心、大样本量研究加以探讨和论证。
