引用本文： 孟娜娜, 曲毅. 彩色多普勒超声成像观察原发性开角型青光眼球后血流动力学变化的meta分析. 中华眼底病杂志, 2014, 30(6): 608-613. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.06.017 复制
原发性开角型青光眼(POAG)是以视盘损害和视野缺损为特征的致盲性眼病，其血管自主调节功能异常，引起眼内血流灌注压下降，导致视盘慢性缺血及氧化应激是造成特征性损害的原因之一[1-4]。彩色多普勒超声成像(CDI)技术通过分析眼动脉(OA)、视网膜中央动脉(CRA)及睫状后短动脉(SPCA)等血管血流的脉冲多普勒频谱，可定量测定收缩期峰值血流速度(PSV)、舒张末期血流速度(EDV)和阻力指数(RI)等血流参数，客观反映眼血流动力学信息。近年来，已有研究利用CDI技术观察发现POAG患眼的部分血管表现为PSV、EDV降低及RI升高[5-12]。但有关CDI技术在POAG患眼随访过程中的应用价值目前还无明确定论。为此，我们应用meta分析对应用CDI技术检查POAG患眼血流动力学的相关文献进行系统评价。现将结果报道如下。
1 材料和方法
检索数据库包括美国国立医学图书馆PubMed、美国科技信息所ISI Web of Knowledge及临床对照试验数据库the Cochrane Central Register of Controlled Trials。检索时间为建库至2014年4月。检索关键词为Color Doppler Imaging、Color Doppler Imaging、Doppler ultrasound or CDI、ocular blood flow、retrobulbar blood flow、primary open-angle glaucoma、POAG。手工与电子检索相关文献，并且查阅已查到文献的参考文献。限定语种为英文。
由两名检索者进行独立的文献筛选。文献纳入标准：(1)研究类型为随机对照试验或病例对照研究。(2)采用CDI技术测量OA、CRA、SPCA等眼球后血管的PSV、EDV、RI等血流动力学参数。(3)病例组为诊断明确的POAG患者，眼压均大于21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，所有患者未接受过手术治疗；对照组为经眼科检查排除青光眼及其他眼病的正常人群。(4)同一研究机构和同一作者的重复研究文献，选择质量最高的1篇。当两名检索者意见不统一时，由第三名研究者确定文献是否纳入。排除标准：(1)英文以外其他语种文献。(2)综述、病例报告及文摘。(3)重复发表的文献。
由两名研究者按统一的数据提取表独立提取资料，包括第一作者、出版年、研究国家、样本大小、平均年龄、POAG诊断标准、药物治疗类型及各血流参数的均数和标准差。如在提取过程中遇到分歧则通过讨论解决。所有研究均将CDI技术测量的OA、CRA、SPCA等眼球后血管的血流参数PSV、EDV和RI作为研究指标。PSV反映血管充盈和血流供应强度，EDV反映远侧组织的血流灌注状态，RI反映血管内阻力的大小，由公式RI=(PSV－EDV)/PSV计算[11]。根据各研究的纳入POAG患者是否接受青光眼药物治疗，将接受药物治疗且眼压控制良好者作为治疗组，尚未接受治疗的新发病者为未治疗组。对比分析治疗组与未治疗组眼部血供变化情况。
采用国际Cochrane协作网提供的meta分析专用软件RevMan 5.0对数据进行统计分析。计算各纳入研究血流参数的平均差(MD)和95%可信区间(CI)。通过Q检验对各研究结果进行异质性检验，并用I2定量评估异质性的大小，根据异质性检验结果选择数据合并方法。若各研究间同质(I2＜50%或P＞0.05)则采用固定效应模型(FEM)进行合并分析，反之则采用随机效应模型(REM)。各组均采用漏斗图评价发表偏倚。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
共检索到相关文献652篇。排除重复文献249篇；阅读文题和摘要后，因不符合纳入标准排除文献369篇；阅读全文后，因数据不完整排除文献10篇。最终纳入文献24篇[5, 10, 12, 13-33]进行分析，共涉及2438只眼。其中，POAG患眼1336只，对照眼1102只。18篇文献[5, 12, 13-28]的POAG患眼接受抗青光眼药物治疗且眼压控制良好；其余6篇文献[10, 29-33]的POAG患眼为新发病例，尚未接受治疗(表 1，2)。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的血流动力学检测指标
所纳入研究之间均存在异质性(I2＞50%)。REM分析结果显示，病例组OA(MD=-3.05，95%CI:-4.49～-1.61，P＜0.001)、CRA(MD=-1.66，95%CI:-1.95～-1.38，P＜0.001)、SPCA(MD=-0.87，95%CI:-1.49～-0.26，P=0.005)的PSV明显低于对照组，差异均有统计学意义。治疗组及未治疗组PSV检测结果异质性较明显(P＜0.05)(表 3)。病例组OA(MD=-1.78，95%CI:-2.14～-1.41，P＜0.001)、CRA(MD=-0.95，95%CI:-1.17～-0.74，P＜0.001)、SPCA(MD=-0.53，95%CI:-0.71～-0.36，P＜0.001)的EDV较对照组明显下降，差异均有统计学意义。治疗组及未治疗组EDV检测结果异质性较明显(P＜0.05)(表 4)。病例组OA(MD=0.04，95%CI: 0.03～0.05，P＜0.001)、CRA(MD=0.06，95%CI: 0.05～0.07，P＜0.001)、SPCA(MD=0.04，95%CI: 0.03～0.06，P＜0.001)的RI明显高于对照组，差异均有统计学意义。治疗组及未治疗组RI检测结果异质性较明显(P＜0.05)(表 5)。各组漏斗图两侧基本对称，纳入文献无明显发表偏倚。
表3
纳入研究治疗组与未治疗组PSV检测结果分析
表4
纳入研究治疗组与未治疗组EDV检测结果分析
表5
纳入研究治疗组与未治疗组RI检测结果分析
3 讨论
CDI技术不能精确测量眼外血管的血管直径，仅能测量血流速度而非血流量，间接反应血管内血流状况，目前临床作为观察血流参数的可靠指标[34, 35]。眼球的血液供应主要来自OA, 其分支SPCA为视神经前段的主要供应血管，另一分支CRA为内层视网膜的供应血管，因此，OA、CRA和SPCA的血流动力学参数能够反应视神经和视网膜的血液供应状况。PSV反映血管充盈和血流供应强度，EDV反映组织的血流灌注状态并且是血流阻力增加的一个敏感指标，RI反映血管内阻力的大小。本研究结果显示，POAG患眼OA、CRA、SPCA的PSV、EDV均较正常眼显著降低，RI显著升高；与文献报道结果相符[5-7]。推测POAG患眼球后血管均存在PSV和EDV下降、RI升高，使血管内阻力增加，眼内血流灌注压下降，眼球呈现缺血状态，视盘血供减少，导致青光眼性视神经损害。CRA血流供应下降使神经节细胞发生凋亡，造成POAG患眼视网膜神经纤维层变薄[36]。
有研究认为局部应用抗青光眼药物可增加球后血流速度、降低RI，从而影响患眼眼部血供[37, 38]。因此，我们根据纳入对象是否接受抗青光眼药物治疗进行亚组分析。结果表明，治疗组和未治疗组球后血管的血流动力学变化情况一致，均表现为PSV、EDV降低、RI升高。说明目前的抗青光眼药物治疗无法改善POAG患眼的血供状况。
本研究结果表明，POAG患眼球后血管OA、CRA、SPCA的PSV和EDV显著降低，RI显著升高，可能是造成POAG患眼视盘和视网膜慢性缺血的原因之一，眼球后血管血流动力学改变在POAG的发病机制中起到重要作用，可作为观察POAG发生发展的客观指标。CDI可作为追踪随访POAG的诊断工具在临床常规使用。我们还通过漏斗图分析发现，纳入文献无明显发表偏倚。尽管如此，本研究还是存在一定的局限。首先，纳入文献均为观察性研究，而非随机临床对照试验。其次，为了提高纳入文献的质量，我们仅对采用英语发表的研究进行分析。第三，虽然进行了广泛的文献搜素，但本次meta分析未纳入会议摘要、学位论文以及未公开发表的文献；再加上包含阳性结果的文章要比阴性结果的文章更易于发表，均可能会造成潜在的发表性偏倚。第四，纳入研究中患者的基本特征、降眼压药物类型、患者群样本大小、医生诊断水平、CDI机器操作者水平和CDI设备等存在不同程度的差别，这些因素均可造成异质性升高。
原发性开角型青光眼(POAG)是以视盘损害和视野缺损为特征的致盲性眼病，其血管自主调节功能异常，引起眼内血流灌注压下降，导致视盘慢性缺血及氧化应激是造成特征性损害的原因之一[1-4]。彩色多普勒超声成像(CDI)技术通过分析眼动脉(OA)、视网膜中央动脉(CRA)及睫状后短动脉(SPCA)等血管血流的脉冲多普勒频谱，可定量测定收缩期峰值血流速度(PSV)、舒张末期血流速度(EDV)和阻力指数(RI)等血流参数，客观反映眼血流动力学信息。近年来，已有研究利用CDI技术观察发现POAG患眼的部分血管表现为PSV、EDV降低及RI升高[5-12]。但有关CDI技术在POAG患眼随访过程中的应用价值目前还无明确定论。为此，我们应用meta分析对应用CDI技术检查POAG患眼血流动力学的相关文献进行系统评价。现将结果报道如下。
1 材料和方法
检索数据库包括美国国立医学图书馆PubMed、美国科技信息所ISI Web of Knowledge及临床对照试验数据库the Cochrane Central Register of Controlled Trials。检索时间为建库至2014年4月。检索关键词为Color Doppler Imaging、Color Doppler Imaging、Doppler ultrasound or CDI、ocular blood flow、retrobulbar blood flow、primary open-angle glaucoma、POAG。手工与电子检索相关文献，并且查阅已查到文献的参考文献。限定语种为英文。
由两名检索者进行独立的文献筛选。文献纳入标准：(1)研究类型为随机对照试验或病例对照研究。(2)采用CDI技术测量OA、CRA、SPCA等眼球后血管的PSV、EDV、RI等血流动力学参数。(3)病例组为诊断明确的POAG患者，眼压均大于21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，所有患者未接受过手术治疗；对照组为经眼科检查排除青光眼及其他眼病的正常人群。(4)同一研究机构和同一作者的重复研究文献，选择质量最高的1篇。当两名检索者意见不统一时，由第三名研究者确定文献是否纳入。排除标准：(1)英文以外其他语种文献。(2)综述、病例报告及文摘。(3)重复发表的文献。
由两名研究者按统一的数据提取表独立提取资料，包括第一作者、出版年、研究国家、样本大小、平均年龄、POAG诊断标准、药物治疗类型及各血流参数的均数和标准差。如在提取过程中遇到分歧则通过讨论解决。所有研究均将CDI技术测量的OA、CRA、SPCA等眼球后血管的血流参数PSV、EDV和RI作为研究指标。PSV反映血管充盈和血流供应强度，EDV反映远侧组织的血流灌注状态，RI反映血管内阻力的大小，由公式RI=(PSV－EDV)/PSV计算[11]。根据各研究的纳入POAG患者是否接受青光眼药物治疗，将接受药物治疗且眼压控制良好者作为治疗组，尚未接受治疗的新发病者为未治疗组。对比分析治疗组与未治疗组眼部血供变化情况。
采用国际Cochrane协作网提供的meta分析专用软件RevMan 5.0对数据进行统计分析。计算各纳入研究血流参数的平均差(MD)和95%可信区间(CI)。通过Q检验对各研究结果进行异质性检验，并用I2定量评估异质性的大小，根据异质性检验结果选择数据合并方法。若各研究间同质(I2＜50%或P＞0.05)则采用固定效应模型(FEM)进行合并分析，反之则采用随机效应模型(REM)。各组均采用漏斗图评价发表偏倚。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
共检索到相关文献652篇。排除重复文献249篇；阅读文题和摘要后，因不符合纳入标准排除文献369篇；阅读全文后，因数据不完整排除文献10篇。最终纳入文献24篇[5, 10, 12, 13-33]进行分析，共涉及2438只眼。其中，POAG患眼1336只，对照眼1102只。18篇文献[5, 12, 13-28]的POAG患眼接受抗青光眼药物治疗且眼压控制良好；其余6篇文献[10, 29-33]的POAG患眼为新发病例，尚未接受治疗(表 1，2)。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的血流动力学检测指标
所纳入研究之间均存在异质性(I2＞50%)。REM分析结果显示，病例组OA(MD=-3.05，95%CI:-4.49～-1.61，P＜0.001)、CRA(MD=-1.66，95%CI:-1.95～-1.38，P＜0.001)、SPCA(MD=-0.87，95%CI:-1.49～-0.26，P=0.005)的PSV明显低于对照组，差异均有统计学意义。治疗组及未治疗组PSV检测结果异质性较明显(P＜0.05)(表 3)。病例组OA(MD=-1.78，95%CI:-2.14～-1.41，P＜0.001)、CRA(MD=-0.95，95%CI:-1.17～-0.74，P＜0.001)、SPCA(MD=-0.53，95%CI:-0.71～-0.36，P＜0.001)的EDV较对照组明显下降，差异均有统计学意义。治疗组及未治疗组EDV检测结果异质性较明显(P＜0.05)(表 4)。病例组OA(MD=0.04，95%CI: 0.03～0.05，P＜0.001)、CRA(MD=0.06，95%CI: 0.05～0.07，P＜0.001)、SPCA(MD=0.04，95%CI: 0.03～0.06，P＜0.001)的RI明显高于对照组，差异均有统计学意义。治疗组及未治疗组RI检测结果异质性较明显(P＜0.05)(表 5)。各组漏斗图两侧基本对称，纳入文献无明显发表偏倚。
表3
纳入研究治疗组与未治疗组PSV检测结果分析
表4
纳入研究治疗组与未治疗组EDV检测结果分析
表5
纳入研究治疗组与未治疗组RI检测结果分析
3 讨论
CDI技术不能精确测量眼外血管的血管直径，仅能测量血流速度而非血流量，间接反应血管内血流状况，目前临床作为观察血流参数的可靠指标[34, 35]。眼球的血液供应主要来自OA, 其分支SPCA为视神经前段的主要供应血管，另一分支CRA为内层视网膜的供应血管，因此，OA、CRA和SPCA的血流动力学参数能够反应视神经和视网膜的血液供应状况。PSV反映血管充盈和血流供应强度，EDV反映组织的血流灌注状态并且是血流阻力增加的一个敏感指标，RI反映血管内阻力的大小。本研究结果显示，POAG患眼OA、CRA、SPCA的PSV、EDV均较正常眼显著降低，RI显著升高；与文献报道结果相符[5-7]。推测POAG患眼球后血管均存在PSV和EDV下降、RI升高，使血管内阻力增加，眼内血流灌注压下降，眼球呈现缺血状态，视盘血供减少，导致青光眼性视神经损害。CRA血流供应下降使神经节细胞发生凋亡，造成POAG患眼视网膜神经纤维层变薄[36]。
有研究认为局部应用抗青光眼药物可增加球后血流速度、降低RI，从而影响患眼眼部血供[37, 38]。因此，我们根据纳入对象是否接受抗青光眼药物治疗进行亚组分析。结果表明，治疗组和未治疗组球后血管的血流动力学变化情况一致，均表现为PSV、EDV降低、RI升高。说明目前的抗青光眼药物治疗无法改善POAG患眼的血供状况。
本研究结果表明，POAG患眼球后血管OA、CRA、SPCA的PSV和EDV显著降低，RI显著升高，可能是造成POAG患眼视盘和视网膜慢性缺血的原因之一，眼球后血管血流动力学改变在POAG的发病机制中起到重要作用，可作为观察POAG发生发展的客观指标。CDI可作为追踪随访POAG的诊断工具在临床常规使用。我们还通过漏斗图分析发现，纳入文献无明显发表偏倚。尽管如此，本研究还是存在一定的局限。首先，纳入文献均为观察性研究，而非随机临床对照试验。其次，为了提高纳入文献的质量，我们仅对采用英语发表的研究进行分析。第三，虽然进行了广泛的文献搜素，但本次meta分析未纳入会议摘要、学位论文以及未公开发表的文献；再加上包含阳性结果的文章要比阴性结果的文章更易于发表，均可能会造成潜在的发表性偏倚。第四，纳入研究中患者的基本特征、降眼压药物类型、患者群样本大小、医生诊断水平、CDI机器操作者水平和CDI设备等存在不同程度的差别，这些因素均可造成异质性升高。
