引用本文： 柴小焱, 张雨林, 杨宇航, 张国明. 2014年至2023年家族性渗出性玻璃体视网膜病变研究热点及趋势的文献计量学分析. 中华眼底病杂志, 2024, 40(9): 713-719. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20240515-00197 复制
家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）是一种遗传性玻璃体视网膜血管发育异常疾病[1]，具有很强的遗传和临床异质性。典型临床表现为无症状的视网膜周边无血管区和末梢血管异常，当视网膜缺氧进一步发展可继发牵拉性视网膜脱离和新生血管性青光眼，不同程度影响患者视力[2-4]。因此，早期筛查和诊断对预防患者视力丧失起关键作用[5]。近年，新生儿眼病筛查开展与广角数码小儿视网膜成像系统技术的应用使越来越多先天性眼病在早期阶段被发现，也为研究FEVR的发病机制和预后等提供了重要的临床资料[6]。文献计量学侧重于使用数学和统计学方法对出版物进行定量的分析，借助CiteSpace、VOSviewer等软件对结果进行可视化，从而总结梳理一个知识领域的框架和发展进程[7-8]。本文采用文献计量学研究方法，基于Web of Science（WOS）数据库对2014年至2023年FEVR相关研究的热点和趋势进行归纳整理和可视化分析，以期为研究者更全面了解FEVR领域近10年的研究发展情况以及后续研究提供参考依据和新思路。现将结果报道如下。
1 资料和方法
1.1 数据来源和数据收集
选取美国科学情报研究所的WOS核心数据集SSCI和SCI-Expanded为数据源。以“familial exudative vitreoretinopathy”为检索词，检索标题、摘要、关键词。检索的文献时间限定为2014年1月1日至2023年12月31日。检索日期为2024年1月2日。文献类型限定为论著、综述；语言限制为英文，共纳入316篇FEVR相关文献。
采用CiteSpace6.2.R3软件进行统计分析。本研究设置时间跨度为2014年1月至2023年12月，时间切片设置为1年。节点关联强度计算采用Cosine算法，用于时间切片内（Within Slices）。节点类型分别选择国家、机构、作者、被引文献和关键词，提取每个时间切片内排名前10位的研究对象。对国家、机构和作者间科研合作网络进行分析，计算中介中心性体现节点在网络中的重要程度。对参考文献进行共被引分析和可视化，节点大小表示文献的被引频次，频次越高，节点面积越大；节点间连线表示文献之间的共被引关系；采用对数似然率算法对所引文献的关键词进行聚类，Silhouette值为0.7时聚类结果具有高可信度；节点和连线颜色代表相应发表或首次被引年份；紫色年轮表示具有高中心性节点。检测共被引文献和关键词的突发性，即找出那些经常被同一组文献引用的研究论文，并识别出在特定时间段内突然变得特别重要的关键词，得到存在突发时间节点的前10位检测结果，并按照突发起始时间排序，从而反映文献的被引频次突发和关键词活跃的时间段[9]。
2 结果
2.1 文献量和合作网络分析
共检索到FEVR相关研究文献316篇。2014年至2023年FEVR领域年发文总量呈波动上升趋势，2022年、2023年发文量显著增加，总计93篇（29.43%，93/316），其中2022年发文量最多，51篇（16.14%，51/316）；2015年发文量最小，15篇（4.75%，15/316）（图1）。
图1
2014年至2023年家族性渗出性玻璃体视网膜病变研究发文量时间分布
316篇文献发文量排名前10位的国家中，中国发文量位居首位，为137篇（43.35%，137/316）；其次为美国，114篇（36.08%，114/316），且中介中心性最高，0.91。排名前10位的机构发表论文216篇（68.35%，216/316）。其中，上海交通大学、中山大学、中国医学科学院分别位列第1、2、3位；中国医学科学院中介中心性最高，为0.16。排名前10位的作者发表论文163篇（51.58%，163/316）（表1）。其中，上海交通大学附属新华医院赵培泉教授，34篇；其次为中山大学中山眼科中心丁小燕教授，21篇，且中介中心性最高，为0.12。
表1
2014年至2023年FEVR研究发文量前10名的国家/地区、机构、作者
2.2 文献共被引分析
文献共被引是指2篇或多篇论文同时被后来一篇或多篇论文所引证，则这两篇论文构成共被引关系[10-11]（图2A）。
图2
家族性渗出性玻璃体视网膜病变相关研究参考文献共被引网络图
2A示共被引网络；2B示共被引网络聚类 节点大小表示文献被引频次，频次越高，节点面积越大；节点间连线表示文献之间的共被引关系；节点和连线颜色代表相应发表或首次被引年份；紫色表示具有高中心性节点
316篇文献共聚类成4个领域，分别为#0 clinical characteristics（临床特点）、#1 ndp（NDP 基因）、#2 norrie disease（Norrie病）、#3 retinopathy of prematurity（早产儿视网膜病变）（图2B）。
高频次文献突发性探测结果反映了一段时间内FEVR相关领域的研究内容和趋势，其中与FEVR致病基因相关的2篇文献截止2023年仍被高频次引用。排名前10位的高频次文献主要研究内容包括致病基因测序和基因型与临床表型的相关性（图3，表2）。
图3
2014年至2023年家族性渗出性玻璃体视网膜病变相关研究排名前10位文献的突现时间、突现强度 出现年份表示文献第一次出现的年份；起始年份、终止年份表示文献作为前沿的起始和终止年份。红色线条代表该文献成为学术研究热点的具体历时阶段，蓝色线条代表该文献未作为学术研究热点的具体经历阶段
表2
2014年至2023年FEVR研究领域引文爆发最强前10位文献
2.3 关键词分析
关键词突发性探测结果在一定程度上反映了不同时期FEVR相关研究围绕的热点话题。排名前10位的关键词中，chinese patients（中国患者）、tspan12（TSPAN12基因）、variants（变异）、spectrum（谱）截止2023年仍为高频次关键词（图4）。
图4
2014年至2023年家族性渗出性玻璃体视网膜病变相关研究排名前10位高频次关键词的突现时间、突现强度 出现年份表示关键词首次出现的年份；起止年份、终止年份表示关键词作为前沿的起始和终止年份。红色线条代表该关键词成为学术研究热点的具体历时阶段，蓝色线条代表该关键词未作为学术研究热点的具体经历阶段
3 讨论
本研究基于文献计量学方法，采用CiteSpace软件作为可视化工具对WOS核心数据集中2014年至2023年FEVR领域的文献进行分析，总结该领域研究热点和研究前沿。结果显示，2022年FEVR领域研究发文量显著增加，可能得益于临床诊断手段和基因诊疗技术的发展进步如光相干断层扫描（OCT）、OCT血管成像（OCTA），为早期周边视网膜血管发育病变的准确诊断提供了重要贡献[20-21]。FEVR患者一般出生后早期即表现出视网膜血管异常生长，如周边血管发育不全、毛细血管畸形、新生血管形成等。这些异常发育可能导致视网膜缺血、渗出和出血等，进而导致视力下降甚至失明。因此FEVR患儿的早期准确诊断和治疗至关重要。近10年我国研究者发表的FEVR相关论文数量在全球范围内排名第一，且发文量排名前10位的作者和前5位的机构均来自中国，体现了我国研究者在这一领域的研究热情和优秀成果，这可能也与近年来我国医疗水平发展、眼底影像学检查能力提高和基因检测技术普及有关。其中，来自上海交通大学附属新华医院的赵培泉教授发文量最高，在致力于发现新的致病基因的同时，也在FEVR进展期和并发症期的治疗上进行了探索[22-23]。美国在FEVR相关领域发表论文具有最高的中介中心性，且总发文量排第二位，表明美国在该领域国家或地区间的科研合作中占据重要位置。
通过分析共被引网络中的聚类和关键节点，可以揭示出某个领域的知识结构。其中，Norrie病与早产儿视网膜病变（ROP）是两个需要与FEVR相鉴别的病变。Norrie病是一种X连锁隐性遗传病，与FEVR有相似的发病机制，存在NDP基因突变[24]和Wnt信号通路异常[25]，从而引发视网膜血管严重发育不良所致视网膜脱离、白内障等眼部表现，还伴发耳聋、发育迟缓、智力障碍等多系统疾病。ROP则需要有明确的早产史或吸氧史才能诊断。共被引文献突发性分析结果显示，排名前10位的论文多数与FEVR致病基因研究相关。Poulter等[12]、Nikopoulos等[14]对TSPAN12基因突变进行研究，发现其显性、隐性突变均可导致FEVR不同程度临床表现。Collin等[15]在1个FEVR家系中发现ZNF408基因突变，并在斑马鱼模型上验证了敲除ZNF408基因会导致视网膜血管发育异常，而同时注射编码野生型ZNF408的RNA能够改善视网膜血管形成情况。Wu等[17]通过外显子测序技术发现RCC1、RCBTB1基因突变与FEVR相关，证实其对Norrin信号通路相关视网膜血管发育的影响。Zhang等[19]则发现Notch配体JAG1为新的FEVR致病基因。
文献聚类和关键词分析结果显示，近十年FEVR领域的研究主要集中在致病基因型和临床表型上。目前已较为明确的FEVR致病基因有FZD4、LRP5、NDP、TSPAN12等，多数参与了视网膜血管发育中关键的Wnt和Norrin信号通路，突变最终导致不同程度视网膜周边或深层血管发育异常[26-27]。Li等[18]采用二代测序技术，在389例FEVR患者中发现了101个潜在致病性突变和49个意义未明突变，其中归属于6个已知FEVR相关基因（NDP、FZD4、LRP5、TSPAN12、ZNF408、KIF11）的分别占28.3%和13.1%。同时，研究发现LRP5、FZD4变异较TSPAN12、NDP有更显著的表型变异。Tao等[28]应用靶向二代测序在120例FEVR患者中检测到76例（63.33%）患者Norrin/β-catenin信号转导基因突变，包括FZD4、LRP5、NDP、TSPAN12，患者往往表现出严重视网膜病变，并且FZD4突变可能导致FEVR患者双眼视网膜病变不对称表型。视网膜皱襞是FEVR主要特征之一。Xu等[29]对一组FEVR患者基因型测序结果进行分析，发现同一TSPAN12基因型的不同新突变与视网膜皱襞出现和严重程度之间存在差异；Zhang等[20]和Li等[30]报告了TSPAN12中一种新的起始密码子突变，发现携带该突变的同一家族不同个体之间表现出不同的眼底病变。由此可见，目前研究结果仍无法完全解释FEVR的发病差异，且基因型与临床表型是否存在固定对应关系尚不明确。值得注意的是，除基因相关研究外，丁小燕团队利用超广角扫描激光检眼镜和超广角OCT，在FEVR患者视网膜上首次发现并定义了颞侧中周部玻璃体视网膜界面异常，进一步丰富了FEVR的临床表型，也为其发病机制的探索提供了新的思路[20]。由此可见，FEVR相关的基因变异和基因谱、表型谱可能仍是未来的热点研究方向。
本研究存在一定局限性：（1）仅分析了WOS核心数据集中的英文文献，未纳入其他数据库和其他语言类型的文献，结论可能无法覆盖该领域的所有研究成果；（2）仅采用了Citespace软件进行统计分析，而不同软件的分析结果可能会有所不同。
目前研究热点集中在致病基因型和临床表型，未来研究应进一步探索基因型和表型的关系，开发新的诊疗工具和治疗策略。此外，跨学科国际合作也有助于推动该领域的发展，提升研究成果的影响力。在基因治疗新时代背景下，基因技术将为未来FEVR基因治疗奠定重要基础。然而，关键挑战是如何有效将这些基因研究成果转化为实际治疗方法，同时解决基因治疗中可能出现的技术难题和伦理道德问题。展望未来，FEVR基因治疗领域将面临着巨大的机遇和挑战，需要全球科研工作者的共同努力和合作来推动这一新时代的发展。
家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）是一种遗传性玻璃体视网膜血管发育异常疾病[1]，具有很强的遗传和临床异质性。典型临床表现为无症状的视网膜周边无血管区和末梢血管异常，当视网膜缺氧进一步发展可继发牵拉性视网膜脱离和新生血管性青光眼，不同程度影响患者视力[2-4]。因此，早期筛查和诊断对预防患者视力丧失起关键作用[5]。近年，新生儿眼病筛查开展与广角数码小儿视网膜成像系统技术的应用使越来越多先天性眼病在早期阶段被发现，也为研究FEVR的发病机制和预后等提供了重要的临床资料[6]。文献计量学侧重于使用数学和统计学方法对出版物进行定量的分析，借助CiteSpace、VOSviewer等软件对结果进行可视化，从而总结梳理一个知识领域的框架和发展进程[7-8]。本文采用文献计量学研究方法，基于Web of Science（WOS）数据库对2014年至2023年FEVR相关研究的热点和趋势进行归纳整理和可视化分析，以期为研究者更全面了解FEVR领域近10年的研究发展情况以及后续研究提供参考依据和新思路。现将结果报道如下。
1 资料和方法
1.1 数据来源和数据收集
选取美国科学情报研究所的WOS核心数据集SSCI和SCI-Expanded为数据源。以“familial exudative vitreoretinopathy”为检索词，检索标题、摘要、关键词。检索的文献时间限定为2014年1月1日至2023年12月31日。检索日期为2024年1月2日。文献类型限定为论著、综述；语言限制为英文，共纳入316篇FEVR相关文献。
采用CiteSpace6.2.R3软件进行统计分析。本研究设置时间跨度为2014年1月至2023年12月，时间切片设置为1年。节点关联强度计算采用Cosine算法，用于时间切片内（Within Slices）。节点类型分别选择国家、机构、作者、被引文献和关键词，提取每个时间切片内排名前10位的研究对象。对国家、机构和作者间科研合作网络进行分析，计算中介中心性体现节点在网络中的重要程度。对参考文献进行共被引分析和可视化，节点大小表示文献的被引频次，频次越高，节点面积越大；节点间连线表示文献之间的共被引关系；采用对数似然率算法对所引文献的关键词进行聚类，Silhouette值为0.7时聚类结果具有高可信度；节点和连线颜色代表相应发表或首次被引年份；紫色年轮表示具有高中心性节点。检测共被引文献和关键词的突发性，即找出那些经常被同一组文献引用的研究论文，并识别出在特定时间段内突然变得特别重要的关键词，得到存在突发时间节点的前10位检测结果，并按照突发起始时间排序，从而反映文献的被引频次突发和关键词活跃的时间段[9]。
2 结果
2.1 文献量和合作网络分析
共检索到FEVR相关研究文献316篇。2014年至2023年FEVR领域年发文总量呈波动上升趋势，2022年、2023年发文量显著增加，总计93篇（29.43%，93/316），其中2022年发文量最多，51篇（16.14%，51/316）；2015年发文量最小，15篇（4.75%，15/316）（图1）。
图1
2014年至2023年家族性渗出性玻璃体视网膜病变研究发文量时间分布
316篇文献发文量排名前10位的国家中，中国发文量位居首位，为137篇（43.35%，137/316）；其次为美国，114篇（36.08%，114/316），且中介中心性最高，0.91。排名前10位的机构发表论文216篇（68.35%，216/316）。其中，上海交通大学、中山大学、中国医学科学院分别位列第1、2、3位；中国医学科学院中介中心性最高，为0.16。排名前10位的作者发表论文163篇（51.58%，163/316）（表1）。其中，上海交通大学附属新华医院赵培泉教授，34篇；其次为中山大学中山眼科中心丁小燕教授，21篇，且中介中心性最高，为0.12。
表1
2014年至2023年FEVR研究发文量前10名的国家/地区、机构、作者
2.2 文献共被引分析
文献共被引是指2篇或多篇论文同时被后来一篇或多篇论文所引证，则这两篇论文构成共被引关系[10-11]（图2A）。
图2
家族性渗出性玻璃体视网膜病变相关研究参考文献共被引网络图
2A示共被引网络；2B示共被引网络聚类 节点大小表示文献被引频次，频次越高，节点面积越大；节点间连线表示文献之间的共被引关系；节点和连线颜色代表相应发表或首次被引年份；紫色表示具有高中心性节点
316篇文献共聚类成4个领域，分别为#0 clinical characteristics（临床特点）、#1 ndp（NDP 基因）、#2 norrie disease（Norrie病）、#3 retinopathy of prematurity（早产儿视网膜病变）（图2B）。
高频次文献突发性探测结果反映了一段时间内FEVR相关领域的研究内容和趋势，其中与FEVR致病基因相关的2篇文献截止2023年仍被高频次引用。排名前10位的高频次文献主要研究内容包括致病基因测序和基因型与临床表型的相关性（图3，表2）。
图3
2014年至2023年家族性渗出性玻璃体视网膜病变相关研究排名前10位文献的突现时间、突现强度 出现年份表示文献第一次出现的年份；起始年份、终止年份表示文献作为前沿的起始和终止年份。红色线条代表该文献成为学术研究热点的具体历时阶段，蓝色线条代表该文献未作为学术研究热点的具体经历阶段
表2
2014年至2023年FEVR研究领域引文爆发最强前10位文献
2.3 关键词分析
关键词突发性探测结果在一定程度上反映了不同时期FEVR相关研究围绕的热点话题。排名前10位的关键词中，chinese patients（中国患者）、tspan12（TSPAN12基因）、variants（变异）、spectrum（谱）截止2023年仍为高频次关键词（图4）。
图4
2014年至2023年家族性渗出性玻璃体视网膜病变相关研究排名前10位高频次关键词的突现时间、突现强度 出现年份表示关键词首次出现的年份；起止年份、终止年份表示关键词作为前沿的起始和终止年份。红色线条代表该关键词成为学术研究热点的具体历时阶段，蓝色线条代表该关键词未作为学术研究热点的具体经历阶段
3 讨论
本研究基于文献计量学方法，采用CiteSpace软件作为可视化工具对WOS核心数据集中2014年至2023年FEVR领域的文献进行分析，总结该领域研究热点和研究前沿。结果显示，2022年FEVR领域研究发文量显著增加，可能得益于临床诊断手段和基因诊疗技术的发展进步如光相干断层扫描（OCT）、OCT血管成像（OCTA），为早期周边视网膜血管发育病变的准确诊断提供了重要贡献[20-21]。FEVR患者一般出生后早期即表现出视网膜血管异常生长，如周边血管发育不全、毛细血管畸形、新生血管形成等。这些异常发育可能导致视网膜缺血、渗出和出血等，进而导致视力下降甚至失明。因此FEVR患儿的早期准确诊断和治疗至关重要。近10年我国研究者发表的FEVR相关论文数量在全球范围内排名第一，且发文量排名前10位的作者和前5位的机构均来自中国，体现了我国研究者在这一领域的研究热情和优秀成果，这可能也与近年来我国医疗水平发展、眼底影像学检查能力提高和基因检测技术普及有关。其中，来自上海交通大学附属新华医院的赵培泉教授发文量最高，在致力于发现新的致病基因的同时，也在FEVR进展期和并发症期的治疗上进行了探索[22-23]。美国在FEVR相关领域发表论文具有最高的中介中心性，且总发文量排第二位，表明美国在该领域国家或地区间的科研合作中占据重要位置。
通过分析共被引网络中的聚类和关键节点，可以揭示出某个领域的知识结构。其中，Norrie病与早产儿视网膜病变（ROP）是两个需要与FEVR相鉴别的病变。Norrie病是一种X连锁隐性遗传病，与FEVR有相似的发病机制，存在NDP基因突变[24]和Wnt信号通路异常[25]，从而引发视网膜血管严重发育不良所致视网膜脱离、白内障等眼部表现，还伴发耳聋、发育迟缓、智力障碍等多系统疾病。ROP则需要有明确的早产史或吸氧史才能诊断。共被引文献突发性分析结果显示，排名前10位的论文多数与FEVR致病基因研究相关。Poulter等[12]、Nikopoulos等[14]对TSPAN12基因突变进行研究，发现其显性、隐性突变均可导致FEVR不同程度临床表现。Collin等[15]在1个FEVR家系中发现ZNF408基因突变，并在斑马鱼模型上验证了敲除ZNF408基因会导致视网膜血管发育异常，而同时注射编码野生型ZNF408的RNA能够改善视网膜血管形成情况。Wu等[17]通过外显子测序技术发现RCC1、RCBTB1基因突变与FEVR相关，证实其对Norrin信号通路相关视网膜血管发育的影响。Zhang等[19]则发现Notch配体JAG1为新的FEVR致病基因。
文献聚类和关键词分析结果显示，近十年FEVR领域的研究主要集中在致病基因型和临床表型上。目前已较为明确的FEVR致病基因有FZD4、LRP5、NDP、TSPAN12等，多数参与了视网膜血管发育中关键的Wnt和Norrin信号通路，突变最终导致不同程度视网膜周边或深层血管发育异常[26-27]。Li等[18]采用二代测序技术，在389例FEVR患者中发现了101个潜在致病性突变和49个意义未明突变，其中归属于6个已知FEVR相关基因（NDP、FZD4、LRP5、TSPAN12、ZNF408、KIF11）的分别占28.3%和13.1%。同时，研究发现LRP5、FZD4变异较TSPAN12、NDP有更显著的表型变异。Tao等[28]应用靶向二代测序在120例FEVR患者中检测到76例（63.33%）患者Norrin/β-catenin信号转导基因突变，包括FZD4、LRP5、NDP、TSPAN12，患者往往表现出严重视网膜病变，并且FZD4突变可能导致FEVR患者双眼视网膜病变不对称表型。视网膜皱襞是FEVR主要特征之一。Xu等[29]对一组FEVR患者基因型测序结果进行分析，发现同一TSPAN12基因型的不同新突变与视网膜皱襞出现和严重程度之间存在差异；Zhang等[20]和Li等[30]报告了TSPAN12中一种新的起始密码子突变，发现携带该突变的同一家族不同个体之间表现出不同的眼底病变。由此可见，目前研究结果仍无法完全解释FEVR的发病差异，且基因型与临床表型是否存在固定对应关系尚不明确。值得注意的是，除基因相关研究外，丁小燕团队利用超广角扫描激光检眼镜和超广角OCT，在FEVR患者视网膜上首次发现并定义了颞侧中周部玻璃体视网膜界面异常，进一步丰富了FEVR的临床表型，也为其发病机制的探索提供了新的思路[20]。由此可见，FEVR相关的基因变异和基因谱、表型谱可能仍是未来的热点研究方向。
本研究存在一定局限性：（1）仅分析了WOS核心数据集中的英文文献，未纳入其他数据库和其他语言类型的文献，结论可能无法覆盖该领域的所有研究成果；（2）仅采用了Citespace软件进行统计分析，而不同软件的分析结果可能会有所不同。
目前研究热点集中在致病基因型和临床表型，未来研究应进一步探索基因型和表型的关系，开发新的诊疗工具和治疗策略。此外，跨学科国际合作也有助于推动该领域的发展，提升研究成果的影响力。在基因治疗新时代背景下，基因技术将为未来FEVR基因治疗奠定重要基础。然而，关键挑战是如何有效将这些基因研究成果转化为实际治疗方法，同时解决基因治疗中可能出现的技术难题和伦理道德问题。展望未来，FEVR基因治疗领域将面临着巨大的机遇和挑战，需要全球科研工作者的共同努力和合作来推动这一新时代的发展。
