患者男，14岁。因无明显诱因双眼视力下降、视物发暗感4月，于2021年8月14日到西北大学附属第一医院神经眼科就诊。13年前因左上肢骨髓炎行手术治疗，具体不详。自幼间断腹泻，伴腹胀及呕吐。全外显子基因检测提示CD40LG基因c.373del半合子突变点位。诊断“高免疫球蛋白（Ig）M综合征”。每月规律静脉注射丙种球蛋白。治疗期间患者病情稳定，无腹泻及感染等症状。近半年未遵医嘱规律接受丙种球蛋白治疗。否认家族遗传病史。眼科检查：右眼、左眼最佳矫正视力（BCVA）分别为0.4、0.8。右眼、左眼眼压分别为15、13 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。右眼相对性传入性瞳孔障碍（+）。左眼眼前节检查未见明显异常。双眼色觉减退、范思沃斯-孟塞尔100色觉检查136分。眼底检查，双眼视盘苍白，双眼视网膜动脉变细，右眼出现动脉鞘（图1A，1B）。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼盘周神经纤维层及黄斑区节细胞厚度变薄，双眼外层视网膜结构欠清，右眼为著（图1C，1D）。视野检查，双眼视野缺损,右眼为著（图1E，1F）。视觉诱发电位检查，双眼P100波峰时分别在1°和15′空间频率中均明显延迟，右眼显著，右眼P100波振幅值分别在两空间中均较左眼降低显著（图1G，1H）。OCT视盘神经纤维分析检查，双眼视盘神经纤维分析示双眼盘周神经纤维层变薄（图1I，1J）。神经节细胞分析检查，双眼黄斑区神经节细胞厚度变薄（图1K、1L）。实验室检查：中性粒细胞数1.10×109/L（参考值范围1.80～6.30×109/L）；IgM水平2.45 g/L（参考值范围0.40～2.30 g/L），IgA水平＜0.27g/L（参考值范围1.70～4.00 g/L），补体C3水平0.63 g/L（参考值范围0.90～1.80 g/L）。抗核抗体70.44 RU/ml（参考值范围0～20 RU/ml），抗线粒体M2抗体升高20.60 RU/ml（参考值范围0～20 RU/ml）。尿便常规、肝功能、肾功能、电解质、血糖、血脂、传染系列、结核抗体、结核感染T细胞检查、真菌（1-3）-β-D葡聚糖试验、半乳甘露聚糖试验、降钙素原、红细胞沉降率、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗恢复蛋白抗体、肿瘤系列、血尿有机酸及脂肪酸均未见异常。诊断：视神经萎缩、高IgM综合征（HIGM）。给予患者静脉注射人丙种球蛋白0.4 g/Kg、肌肉注射鼠神经生长因子、右侧颞浅动脉旁注射复方樟柳碱注射液、口服营养神经药物等治疗。经过治疗，患者视力下降症状无改善。患者出院半年后电话随访，患者视力继续下降。
图1
合并视神经萎缩的高免疫球蛋白M综合征患者双眼眼部检查像
1A、1B分别示右眼、左眼彩色眼底像，双眼视盘苍白，双眼视网膜动脉变细，右眼动脉鞘出现。1C、1D分别示右眼视盘、黄斑区光相干断层扫描像，左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。双眼盘周神经纤维层及黄斑区节细胞厚度变薄，双眼外层视网膜结构欠清。1E、1F分别示右眼、左眼视野像，双眼视野缺损、右眼为著。1G、1H分别示右眼视觉诱发电位像，1°和15′空间频率像，右眼P100波峰时在1°和15′空间频率中均明显延迟，P100波振幅值分别在两空间中均降低显著。1I、1J分别示右眼、左眼光相干断层扫描视盘神经纤维分析像，双眼盘周神经纤维层变薄。1K、1L分别示右眼、左眼黄斑区神经节细胞分析像，双眼黄斑区神经节细胞厚度变薄
讨论 HIGM是一组由抗体类别转换障碍、体细胞高频突变等引起IgM向IgA及IgG的转化过程受阻、血清IgM水平升高、IgA及IgG水平降低引起的罕见的遗传性免疫缺陷病[1-2]。经典的HIGM综合症被分为4种亚型，即CD40配体（CD40L）缺陷、CD40缺陷、活化诱导的胞苷脱氨酶（AID）缺陷和尿嘧啶脱氧核糖核酸糖苷酶缺陷，其中以CD40L缺陷导致的X-连锁隐性遗传HIGM1型最为常见[3-4]。HIGM患者虽然有相似的遗传缺陷，但临床表现却多样，如感染、胃肠道表现、血液系统疾病、自身免疫性疾病、淋巴增生和恶性肿瘤等[3, 5-7]。HIGM患者基因缺陷导致免疫失耐受，易合并多种类型的自身免疫性疾病，也会由于儿童早期淋巴生发中心的过度激活导致淋巴结肿大和肝脾肿大[5, 8-9]。研究报道，29例由AID缺陷导致的HIGM患者，6例患者合并自身免疫性或炎性疾病，如自身免疫性肝炎、多发性关节炎、溶血性贫血、免疫性血小板减少症、克罗恩病和葡萄膜炎等[8]。此外，HIGM也可以合并神经系统病变，如合并先天性多器官畸形综合征、共济失调性毛细血管扩张症等[10-12]。
虽然HIGM的临床表现多样，但HIGM合并视神经萎缩的病例却罕见报道[4, 6-8, 13]。本例患者结合临床，经基因检测技术证实为CD40LG基因c.373del半合子突变点位导致的HIGM1型。此次亚急性起病，主要表现为双眼视力进行性下降，眼底检查，双眼视盘蜡样苍白、视网膜神经纤维层及黄斑区神经节细胞变薄。本例患者OCT检查可见双眼黄斑区外层视网膜结构改变以及神经节细胞厚度变薄。受检测条件限制，该患者仅完成了抗恢复蛋白抗体的检测，该抗体结果为阴性。自身免疫性视网膜病变是一组罕见的自身免疫相关的视网膜变性疾病，考虑与血清自身抗体和视网膜抗原发生交叉免疫反应有关；其诊断需依赖血清抗视网膜抗体的检测，但目前血清抗视网膜抗体检测技术缺乏标准化和广泛临床应用，使得疾病诊断具有挑战性[14-15]。本例患者视神经萎缩可能与HIGM疾病本身和（或）自身免疫性视网膜病变所致[5, 14]，其病因除其原有的免疫缺陷病HIGM，近期未使用人Ig可能是诱因之一。
HIGM的临床预后与其分子缺陷的类型有关，其中CD40L缺陷患者的预后较差[5]。目前已有多种治疗方法应用于HIGM患者临床，主要包括Ig替代治疗、抗感染治疗、可溶性CD40L治疗、造血干细胞移植及基因治疗等[1, 5, 16]。在疾病确诊后应立即启动Ig替代治疗，尽早的免疫替代治疗联合抗感染治疗可以减少免疫缺陷导致的不良临床预后[1, 5]。Hubbard等[16]利用基因编辑技术通过CD40LG基因恢复了抗体类别转换障碍，进而使CD40L功能恢复正常，为基因治疗HIGM提供依据。
HIGM合并视神经萎缩极为罕见，国内尚未见报道，临床医师需提高对该罕见疾病特殊表型的认识。目前导致视神经萎缩的具体原因不明，需要关注其免疫缺陷相关损伤可能，定期给予规律Ig补充治疗。
患者男，14岁。因无明显诱因双眼视力下降、视物发暗感4月，于2021年8月14日到西北大学附属第一医院神经眼科就诊。13年前因左上肢骨髓炎行手术治疗，具体不详。自幼间断腹泻，伴腹胀及呕吐。全外显子基因检测提示CD40LG基因c.373del半合子突变点位。诊断“高免疫球蛋白（Ig）M综合征”。每月规律静脉注射丙种球蛋白。治疗期间患者病情稳定，无腹泻及感染等症状。近半年未遵医嘱规律接受丙种球蛋白治疗。否认家族遗传病史。眼科检查：右眼、左眼最佳矫正视力（BCVA）分别为0.4、0.8。右眼、左眼眼压分别为15、13 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。右眼相对性传入性瞳孔障碍（+）。左眼眼前节检查未见明显异常。双眼色觉减退、范思沃斯-孟塞尔100色觉检查136分。眼底检查，双眼视盘苍白，双眼视网膜动脉变细，右眼出现动脉鞘（图1A，1B）。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼盘周神经纤维层及黄斑区节细胞厚度变薄，双眼外层视网膜结构欠清，右眼为著（图1C，1D）。视野检查，双眼视野缺损,右眼为著（图1E，1F）。视觉诱发电位检查，双眼P100波峰时分别在1°和15′空间频率中均明显延迟，右眼显著，右眼P100波振幅值分别在两空间中均较左眼降低显著（图1G，1H）。OCT视盘神经纤维分析检查，双眼视盘神经纤维分析示双眼盘周神经纤维层变薄（图1I，1J）。神经节细胞分析检查，双眼黄斑区神经节细胞厚度变薄（图1K、1L）。实验室检查：中性粒细胞数1.10×109/L（参考值范围1.80～6.30×109/L）；IgM水平2.45 g/L（参考值范围0.40～2.30 g/L），IgA水平＜0.27g/L（参考值范围1.70～4.00 g/L），补体C3水平0.63 g/L（参考值范围0.90～1.80 g/L）。抗核抗体70.44 RU/ml（参考值范围0～20 RU/ml），抗线粒体M2抗体升高20.60 RU/ml（参考值范围0～20 RU/ml）。尿便常规、肝功能、肾功能、电解质、血糖、血脂、传染系列、结核抗体、结核感染T细胞检查、真菌（1-3）-β-D葡聚糖试验、半乳甘露聚糖试验、降钙素原、红细胞沉降率、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗恢复蛋白抗体、肿瘤系列、血尿有机酸及脂肪酸均未见异常。诊断：视神经萎缩、高IgM综合征（HIGM）。给予患者静脉注射人丙种球蛋白0.4 g/Kg、肌肉注射鼠神经生长因子、右侧颞浅动脉旁注射复方樟柳碱注射液、口服营养神经药物等治疗。经过治疗，患者视力下降症状无改善。患者出院半年后电话随访，患者视力继续下降。
图1
合并视神经萎缩的高免疫球蛋白M综合征患者双眼眼部检查像
1A、1B分别示右眼、左眼彩色眼底像，双眼视盘苍白，双眼视网膜动脉变细，右眼动脉鞘出现。1C、1D分别示右眼视盘、黄斑区光相干断层扫描像，左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。双眼盘周神经纤维层及黄斑区节细胞厚度变薄，双眼外层视网膜结构欠清。1E、1F分别示右眼、左眼视野像，双眼视野缺损、右眼为著。1G、1H分别示右眼视觉诱发电位像，1°和15′空间频率像，右眼P100波峰时在1°和15′空间频率中均明显延迟，P100波振幅值分别在两空间中均降低显著。1I、1J分别示右眼、左眼光相干断层扫描视盘神经纤维分析像，双眼盘周神经纤维层变薄。1K、1L分别示右眼、左眼黄斑区神经节细胞分析像，双眼黄斑区神经节细胞厚度变薄
讨论 HIGM是一组由抗体类别转换障碍、体细胞高频突变等引起IgM向IgA及IgG的转化过程受阻、血清IgM水平升高、IgA及IgG水平降低引起的罕见的遗传性免疫缺陷病[1-2]。经典的HIGM综合症被分为4种亚型，即CD40配体（CD40L）缺陷、CD40缺陷、活化诱导的胞苷脱氨酶（AID）缺陷和尿嘧啶脱氧核糖核酸糖苷酶缺陷，其中以CD40L缺陷导致的X-连锁隐性遗传HIGM1型最为常见[3-4]。HIGM患者虽然有相似的遗传缺陷，但临床表现却多样，如感染、胃肠道表现、血液系统疾病、自身免疫性疾病、淋巴增生和恶性肿瘤等[3, 5-7]。HIGM患者基因缺陷导致免疫失耐受，易合并多种类型的自身免疫性疾病，也会由于儿童早期淋巴生发中心的过度激活导致淋巴结肿大和肝脾肿大[5, 8-9]。研究报道，29例由AID缺陷导致的HIGM患者，6例患者合并自身免疫性或炎性疾病，如自身免疫性肝炎、多发性关节炎、溶血性贫血、免疫性血小板减少症、克罗恩病和葡萄膜炎等[8]。此外，HIGM也可以合并神经系统病变，如合并先天性多器官畸形综合征、共济失调性毛细血管扩张症等[10-12]。
虽然HIGM的临床表现多样，但HIGM合并视神经萎缩的病例却罕见报道[4, 6-8, 13]。本例患者结合临床，经基因检测技术证实为CD40LG基因c.373del半合子突变点位导致的HIGM1型。此次亚急性起病，主要表现为双眼视力进行性下降，眼底检查，双眼视盘蜡样苍白、视网膜神经纤维层及黄斑区神经节细胞变薄。本例患者OCT检查可见双眼黄斑区外层视网膜结构改变以及神经节细胞厚度变薄。受检测条件限制，该患者仅完成了抗恢复蛋白抗体的检测，该抗体结果为阴性。自身免疫性视网膜病变是一组罕见的自身免疫相关的视网膜变性疾病，考虑与血清自身抗体和视网膜抗原发生交叉免疫反应有关；其诊断需依赖血清抗视网膜抗体的检测，但目前血清抗视网膜抗体检测技术缺乏标准化和广泛临床应用，使得疾病诊断具有挑战性[14-15]。本例患者视神经萎缩可能与HIGM疾病本身和（或）自身免疫性视网膜病变所致[5, 14]，其病因除其原有的免疫缺陷病HIGM，近期未使用人Ig可能是诱因之一。
HIGM的临床预后与其分子缺陷的类型有关，其中CD40L缺陷患者的预后较差[5]。目前已有多种治疗方法应用于HIGM患者临床，主要包括Ig替代治疗、抗感染治疗、可溶性CD40L治疗、造血干细胞移植及基因治疗等[1, 5, 16]。在疾病确诊后应立即启动Ig替代治疗，尽早的免疫替代治疗联合抗感染治疗可以减少免疫缺陷导致的不良临床预后[1, 5]。Hubbard等[16]利用基因编辑技术通过CD40LG基因恢复了抗体类别转换障碍，进而使CD40L功能恢复正常，为基因治疗HIGM提供依据。
HIGM合并视神经萎缩极为罕见，国内尚未见报道，临床医师需提高对该罕见疾病特殊表型的认识。目前导致视神经萎缩的具体原因不明，需要关注其免疫缺陷相关损伤可能，定期给予规律Ig补充治疗。
