黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤是一种惰性B细胞来源的非霍奇金淋巴瘤，是葡萄膜淋巴瘤的主要类型。原发性葡萄膜MALT淋巴瘤极为罕见，具体发病机制不详，可能与多种病因相关。原发性葡萄膜MALT淋巴瘤表现多样，有时需借助多种检查方式综合诊断。超声检查可发现其特征性均质低回声病灶，伴血流信号。光相干断层扫描、眼底成像及眼底血管成像、核磁共振成像及正电子发射计算机断层成像/X线计算机断层成像检查都可协助诊断，但最终需组织病理学明确诊断。该病对放射治疗较为敏感，化学药物治疗和生物治疗也有一定的治疗效果。MALT总体预后良好。然而，由于其临床表现缺乏特异性，加之发病率极低，导致易被误诊。一旦治疗延误，将造成不可逆性视力丧失。
引用本文： 陈鑫, 张丽利, 张婷, 陈倩, 毕颖文, 徐格致. 原发性葡萄膜黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的临床表现及治疗的研究进展. 中华眼底病杂志, 2024, 40(8): 656-662. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20240305-00091 复制
黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤又称为低级别B细胞非霍奇金淋巴瘤，是一种B细胞来源的肿瘤[1]。眼部原发性淋巴瘤可分为眼附属器淋巴瘤（OAL）和眼内淋巴瘤。其中，35%～80%的OAL（涉及眼眶、眼外肌、结膜、眼睑、泪腺等部位）和60%～80%的葡萄膜淋巴瘤属于MALT淋巴瘤[1-3]。原发性葡萄膜MALT淋巴瘤极为罕见，并且由于缺乏足够的病例支持，其具体发病率尚不明确。由于医生对该病缺乏认识，易误诊为其他疾病，导致治疗延误，从而造成不可逆性视力丧失，甚至需要进行眼球摘除手术；然而，如若能够正确识别，则有可能对患者进行规范治疗。现就原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的临床表现及治疗的研究进展作一综述。
1 病因
MALT淋巴瘤通常被认为与病原体诱发的免疫反应相关[4]。现已明确，胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌长期感染引发的慢性炎症相关[5]。而眼部MALT淋巴瘤的病原体尚无定论。研究报道，眼附属器MALT淋巴瘤患者鹦鹉热衣原体感染率更高，鹦鹉热衣原体刺激下，淋巴组织过度增生，长期慢性炎症触发基因突变导致淋巴组织发生恶变[6]。此外，鹦鹉热衣原体感染还可能扰乱机体免疫，抑制感染细胞凋亡，促进细胞存活和肿瘤形成[7-8]。眼部MALT淋巴瘤还可能与自身免疫性疾病有关，如甲状腺眼病、基因改变（染色体易位、三倍体等）等[4]。而由于原发性葡萄膜MALT淋巴瘤较为罕见，尚无针对其发病机制的研究。
2 临床症状
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤好发于50～60岁男性[9-10]。原发性葡萄膜MALT淋巴瘤累及眼前节的早期阶段，患者通常无明显症状，部分患者的结膜下浸润病灶可出现眼红[10-11]。当原发性葡萄膜MALT淋巴瘤累及眼底，会导致黄斑水肿或视网膜脱离，引起无痛性视力下降、视物变形等症状。若黄斑长期受累，或视神经受累，将致永久性视力损害。多数患者眼压正常，若进展为继发性青光眼，可出现眼痛，但并不常见[12]。当房水流出道被肿瘤细胞浸润时可致开角型青光眼；当肿瘤侵犯至虹膜睫状体时可致闭角型青光眼[13]。若原发性葡萄膜MALT淋巴瘤浸润累及眼眶会引起上睑下垂、眼球突出、眼球运动受限等症状[6, 14]。
3 眼部查体
3.1 眼前节检查
眼前节多数无明显体征，原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的结膜病变可见近穹窿部结膜弥漫扁平增厚隆起，呈“三文鱼样”外观和结膜充血[11]。患者可表现为伪装综合征，前房闪辉、假性前房积脓、玻璃体细胞等[15-16]。前房炎症还可能提示继发性脉络膜肿瘤，脉络膜浸润灶可能是由眼附属器的病灶浸润[11]。
3.2 眼底检查
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤累及患者眼底时，可见后极部视网膜下边界不清的斑块状扁平病灶，原本脉络膜血管纹理被遮蔽[17]。Zhang等[18]研究报道，黄种人原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者眼底早期病灶呈橘红色，晚期逐渐转变为黄白色。而既往的文献报道中，白种人患者的病灶一早期就可能表现为黄白色，这提示可能存在人种差异。视网膜下积液、视网膜脱离、脉络膜皱褶、视盘边界模糊、视网膜下色素改变以及视网膜下、脉络膜下白色隆起性病灶等体征也时有出现[15, 19]。超广角眼底检查可见患者视网膜周边病变，但因其伪彩色效果，可能使早期橘红色病灶较难被察觉[20]。
4 辅助检查
4.1 超声检查
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤在超声检查中颇具特点。A型超声检查可见原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者葡萄膜的均质低回声病灶[13]。B型超声可见原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者渗出性视网膜脱离、脉络膜增厚、球后病灶、视神经及眼眶受累等[21]。脉络膜浸润灶多为低回声、中等回声，呈弥漫性或局灶性增厚[19-21]。Zhang等[18]研究报道，69.2%的原发性葡萄膜MALT淋巴瘤为全脉络膜浸润，B型超声呈均匀的低回声。由于其局部浸润生长，原发性葡萄膜MALT淋巴瘤也可见围绕眼球壁和视神经的新月形低回声浸润灶[10]，更早期也可呈局部斑点状[18]。巩膜外浸润灶与巩膜边界清晰，不压迫巩膜。低回声的脉络膜和巩膜外浸润灶有时可被误认为是巩膜炎所致“T征”[15]，此时，利用多普勒超声可见浸润灶内丰富的血流信号，有助于鉴别诊断[10, 18, 22]。彩色多普勒超声可见低回声病灶内来自后睫状动脉，为典型低速、低阻力、同阻力抗血流信号[18]。部分患者的脉络膜病灶可通过后跨巩膜分支血管与后巩膜外浸润灶相沟通，睫状体浸润灶可通过前跨巩膜分支血管与结膜下浸润灶相沟通[18]。
利用超声生物显微镜（UBM）检查有助于探查和确认前葡萄膜和睫状体的受累情况[18, 23]。原发性葡萄膜MALT淋巴瘤常呈360°环形浸润睫状体，导致睫状体弥漫增厚。睫状体浸润灶内呈均一低回声、中回声，可有囊性间隙、分叶状或空洞形成，与巩膜边界清楚，是睫状体淋巴瘤区别于其他睫状体肿瘤及前巩膜炎较具标志性的特征[13, 18, 23-25]。偶见虹膜受累，UBM表现为增厚虹膜内不规则低回声病灶[10]。
4.2 光相干断层扫描（OCT）检查
OCT检查，尤其是增强深度成像OCT（EDI-OCT）或频域OCT可见脉络膜显著增厚。Pellegrini等[26]研究发现，脉络膜淋巴瘤可能是由脉络膜外层逐步向内进展。Zhang等[18]研究报道，原发性葡萄膜MALT淋巴瘤更多侵犯脉络膜、视网膜色素上皮层及外层视网膜，对内层视网膜的影响相对更小。
另外，OCT检查显示的脉络膜表面的形态对脉络膜肿瘤的鉴别诊断有一定价值，对原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的诊断提供参考。脉络膜肿瘤（包括MALT淋巴瘤）浸润深度较浅（1.7 mm）时，脉络膜内表面“平静”；浸润深度中等（2.8 mm）时，脉络膜呈“波纹样”；浸润深度再增加（4.1 mm）时，脉络膜类似“波浪样”改变；而更深的浸润灶EDI-OCT检查则无法探测[27]。“波浪样”脉络膜内表面形态高度提示脉络膜淋巴瘤，但脉络膜转移瘤以及一些非肿瘤性疾病如脉络膜渗出综合征也可有“波浪样”表现，因此缺乏特异性[17, 26]。然而，Zhang等[18]研究中，7例原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者因浸润灶过厚，OCT检查无法探及脉络膜巩膜边界，3例患者的脉络膜表面无“波浪样”改变，与Shields等[27]的发现不完全相符，推测脉络膜内表面形态可能部分反映肿瘤的生长速度 。
4.3 眼底自发荧光（FAF）和眼底血管造影检查
FAF检查可见原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者眼底非特异性豹纹状斑块，这种改变继发于弥漫性视网膜色素上皮（RPE）、外层视网膜的改变，结合相同区域的OCT检查则提示弥漫性脉络膜浸润[11, 26]。
荧光素眼底血管造影（FFA）检查可见原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者病灶区早期弱荧光、中晚期强荧光以及伴脉络膜皱褶的小片状隆起浸润灶、RPE渗漏、黄斑水肿、浆液性视网膜脱离等，不具备特异性[12]。
吲哚青绿血管造影（ICGA）检查优于FFA检查，可见与原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者脉络膜浸润灶相对应的局灶性、结节状弱荧光[3, 10]。值得注意的是，ICGA检查所示的散在弱荧光病灶与OCT检查所示的弥漫性浸润不完全对应，OCT检查所示病变远比ICGA检查所示范围广，而其他多数脉络膜肿瘤ICGA和OCT检查所示的病灶范围与大小基本一致，这种差异可能是由于葡萄膜淋巴瘤不侵犯压迫脉络膜内层毛细血管所致，有助于鉴别诊断[26]。
4.4 核磁共振成像（MRI）、正电子发射计算机断层成像/X线计算机断层成像（PET/CT）检查
MRI是原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者的首选检查。Zhang等[18]研究报道，MRI检查可见原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者脉络膜弥漫性增厚，在T1、T2加权像中，病灶与大脑皮质等信号；增强MRI检查可见增厚的脉络膜信号中等均匀强化。PET/CT检查可见原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者后部眼球壁增厚，代谢活性增强，较MRI检查更灵敏[10, 28]。但是由于原发性葡萄膜MALT淋巴瘤属低度恶性，对氟代脱氧葡萄糖的摄取率低，有一定假阴性率[29]。PET/CT可用于眼眶OAL起始分级和治疗反应的评估，也更有助于发现全身系统性转移灶[30]。
5 组织病理学检查
组织病理学检查是诊断原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的金标准，但目前尚无单纯原发性葡萄膜MALT淋巴瘤活组织检查（以下简称活检）方法的论述，往往与其他脉络膜肿瘤一同描述。
5.1 眼内病灶活检
眼内病灶活检可采用细针穿刺活检、经玻璃体切割手术活检和跨巩膜脉络膜活检。细针穿刺创伤小，取材量少，可因病灶中正常与病变组织交替出现而影响诊断结果[1, 31-32]，其诊断率约为88%～95% [33]。经玻璃体切割手术活检可得的获样本量较大，损伤也较大[34]，尚无报道其对原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的确诊率，但其对脉络膜黑色素瘤的确诊率可达88.9%～100.0% [35-36]。跨巩膜脉络膜活检可在超声引导下进行，伴有少见的玻璃体积血和视网膜脱离的风险[18, 36]。
5.2 眼外病灶活检
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤合并眼其他部位浸润灶，如结膜下或巩膜外时，可通过眼外病灶活检确诊[18, 37]。该方法前提是眼内外肿瘤组织的性质和增生程度一致，但Cockerham等[31]研究发现，原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的眼外病灶内的淋巴细胞比脉络膜内更成熟，甚至有部分确诊患者的眼外病灶的病理表现正常。另外，与睫状体和脉络膜相比，虹膜组织多为成熟淋巴细胞浸润，其活检阳性率也可能较低。因此，眼外活检可能低估眼内病变。这也从另一方面提示该肿瘤的惰性。
5.3 病理诊断
5.3.1 组织学
光学显微镜下可见MALT淋巴瘤大量B细胞源性肿瘤细胞浸润淋巴滤泡边缘区，因此其也被称作结外边缘区淋巴瘤[37]。病灶主要由不典型小淋巴细胞组成：密集的小中心样细胞、浆细胞样肿瘤细胞，偶见母细胞[1]。淋巴滤泡中可见生发中心，但无助于良恶性判断[31]。Haq等[38]研究发现，原发性葡萄膜MALT淋巴瘤病灶中会出现系统性轻链型淀粉样变。若淀粉样变广泛，活检可能局限于淀粉样病变，需多次取材以确诊[31]。
5.3.2 免疫组织化学
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤免疫表型为B细胞相关抗原（CD19、CD20、CD79a）高表达，表面免疫球蛋白M、CD25以及B细胞淋巴瘤（BCL）-2阳性，CD5、CD10、BCL-6阴性[39-40]，另有CD23、CD21、CD35阳性的滤泡树突状细胞，但＜4%的原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者可检测到CD5阳性[12]。可有免疫球蛋白轻链限制，如免疫球蛋白轻链κ＞2/3或轻链λ＜1/3则提示其单克隆性增生[39, 41]。
5.3.3 聚合酶链反应（PCR）和流式细胞检测
PCR利用免疫球蛋白H基因重排的分子基因探查，流式细胞仪可检测原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的轻链限制，均可揭示该病的单克隆特性[31]。但需综合考量其他检查，如免疫组织化学的结果。
6 鉴别诊断
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤临床和影像学表现具有自身特点，但因其罕见，易被误诊为如下疾病，需综合鉴别。
6.1 后巩膜炎
后巩膜炎女性多发。起病急，症状明显，视力下降同时伴有眼周疼痛、眼球运动痛及头痛，夜间加重，糖皮质激素治疗反应良好[42]。B型超声检查可见后巩膜炎患者呈“T征”，后部眼球壁间隙厚度增加（＞2 mm）以及彩色多普勒超声有助于与原发性葡萄膜MALT淋巴瘤鉴别诊断。
6.2 脉络膜血管瘤
脉络膜血管瘤是先天性、良性血管瘤。局限性脉络膜血管瘤呈橘红色圆形或椭圆形肿块，位于视网膜后极部，较具特征性。弥漫性脉络膜血管瘤为扁平、边界不清的番茄色脉络膜病灶，常累及一半以上脉络膜，眼底检查易漏诊[43-44]。B型超声检查可见脉络膜血管瘤患者较高内部回声，以此易与原发性葡萄膜MALT淋巴瘤进行鉴别诊断。
6.3 葡萄膜渗漏综合征
葡萄膜渗漏综合征可见特发性浆液性睫状体脉络膜和视网膜脱离，为排除性诊断。男性多见，双眼先后发病，病因不明，可伴小眼球等先天异常。眼前节无明显表现，玻璃体透明。B型超声检查可见葡萄膜渗漏综合征患者脉络膜上腔积液及周边脉络膜、视网膜脱离。UBM可见睫状体增厚及脱离[45]。病变由周边部向后极部发展，故患者早期无明显症状，当病变累及黄斑时出现严重的视力下降，病程长者眼底可呈“豹斑状”。糖皮质激素、激光光凝治疗均无效[46]。彩色多普勒超声可见无血流信号。
6.4 Vogt-Koyanagi-Harada 综合征（VKH）
VKH是全葡萄膜炎伴多发性浆液性视网膜脱离，由自身免疫反应所致，双眼常于2周内先后发病。疾病早期可见肉芽肿性前葡萄膜炎、浆液性视网膜脱离，晚期表现为“晚霞状”眼底和Dalen-Fuchs结节，对糖皮质激素治疗反应良好[47-48]。原发性葡萄膜MALT淋巴瘤眼底可见橘红色脉络膜增厚和视网膜脱离，初看与VKH表现相似，但是疾病进展速度和对糖皮质激素的治疗反应与VKH完全不同。
6.5 无色素性脉络膜黑色素瘤
无色素性脉络膜黑色素瘤多为单眼发病，可发生于脉络膜任何部位，后极部好发。为无症状或无痛性视力下降，少数患者因肿瘤坏死而出现疼痛[47]。肿瘤在检眼镜下为黄褐色，轻微色素沉着，有明显内在血管形成[43]。B型超声检查可见肿瘤回声较低，“挖空征”与“凹陷征”为其特征性表现，可伴有浆液性视网膜脱离[43, 47, 49]。该疾病进程尤为迅速，与原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的慢性进程明显不同。
6.6 脉络膜转移癌
脉络膜转移癌好发于中老年人，可为双侧和多灶性转移性，进展迅速。肿瘤为乳黄色，呈平台状或穹顶状[43]。B型超声检查可见脉络膜转移癌患者视网膜下结节，内回声低。FFA检查，可见脉络膜转移癌的肿瘤内有血管。全身PET/CT检查有助于明确原发肿瘤，活检可提供转移癌细胞学证据[50]。
6.7 原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）
PVRL好发于60岁以上患者，60%～90%的患者双眼发病[9, 51]。常累及中枢神经系统，CT、MRI检查有助于鉴别诊断。PVRL的起始症状不明显，视力较原发性葡萄膜MALT淋巴瘤好[52]。疾病进展速度往往较快，主要累及视网膜和玻璃体，视网膜可见细小的乳白色病灶，后发展为隆起的黄白色不连续肿物。玻璃体内的细胞常见，若浸润至前房可出现前葡萄膜炎的表现，表现为“伪装综合征”[9]，这些与原发性葡萄膜MALT淋巴瘤截然不同。另外，PVRL为高度恶性弥漫性大BCL，及时活检可明确诊断[53]。
7 治疗
7.1 放射治疗（以下简称为放疗）
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤对射线敏感，外照射治疗（EBRT）是临床上治疗该疾病的安全有效的主流方法，但最佳放疗剂量尚未确定。一项治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的随机临床试验表明，放疗剂量24 Gy适合惰性的NHL[54]。研究报道，低中剂量（25～35 Gy）放疗可使绝大多数眼部MALT淋巴瘤得到局部控制[1, 19, 55-58]。当放疗总剂量＜40 Gy时，并发症的发生率约1%，合并糖尿病时视网膜并发症的发病率增加[57, 59-60]。
为减少放疗相关并发症的发生，部分学者推荐超低剂量EBRT治疗，4 Gy的总辐射量分2 d给予[11, 17, 61]。研究报道，超低剂量（4 Gy）与常规剂量（30.2～50.0 Gy）EBRT的对原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的治疗效果类似[10]；但也有研究报道，超低剂量EBRT治疗后仍存微小病灶[11, 62-63]。Hoskin等[64]研究报道，超低剂量ERBT相比常规剂量（24 Gy）治疗原发性葡萄膜MALT淋巴瘤，其病灶的2年和5年缓解率均较差。因此，超低剂量EBRT治疗原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的疗效需进一步探索。
7.2 抗CD20治疗（利妥昔单抗）
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤对抗CD20药物治疗敏感，但非一线治疗策略。利妥昔单抗是美国食品药品监督管理局批准的抗CD20单克隆抗体，广泛用于治疗CD20+的BCL[65]。部分学者将其用于治疗原发性葡萄膜淋巴瘤，推荐其标准剂量为375 mg/m2，每周静脉注射1次，连续4周，每6个月重复1个周期[24]。数个周期后肿瘤完全消退，但与放疗相比，利妥昔单抗的局部控制效果较差，其全身控制效果较好。因此，对于双眼受累且有系统性转移的原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者，可考虑使用利妥昔单抗或放疗联合利妥昔单抗的治疗方法[66]。
7.3 化学药物治疗（以下简称为化疗）
静脉注射利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松、玻璃体腔注射甲氨蝶呤400 μg/0.1 ml等均可使原发性葡萄膜MALT淋巴瘤体积缩小，控制疾病进展[10, 40]。但由于化疗对正常细胞的广泛毒性作用，并不作为原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的一线治疗。
7.4 眼球摘除手术
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤虽为惰性肿瘤，但偶尔会因无法确认疾病性质，或患者难以忍受青光眼等并发症所带来的痛苦，而进行眼球摘除手术。眼球摘除后无需放疗、化疗，全身预后良好，通常不会有全身转移[21]。
7.5 糖皮质激素
因原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的惰性临床过程，长期以来被误认为是“反应性淋巴组织增生”、“炎性假瘤[1, 67]，再加上高误诊率，不少患者接受糖皮质激素疗法，但糖皮质激素对该类肿瘤无缓解作用，不推荐使用[6-21]。
7.6 抗生素
基于鹦鹉热衣原体与眼附属器MALT淋巴瘤的潜在关系，有学者提出抗生素根除鹦鹉热衣原体疗法，静脉注射强力霉素100 mg，2次/d，口服3周[68]。Grünberger等[68]研究报道，无明确衣原体感染证据时，给予11例眼附属器MALT淋巴瘤患者口服强力霉素治疗，经过平均9个月的随访时间后，无1例患者病情改善。因此，考虑到鹦鹉热衣原体阳性率的地区差异性，在未明确鹦鹉热衣原体感染时，不推荐经验性使用抗生素[2]。
8 预后
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤与其他眼内恶性肿瘤相比，比较稳定，对放疗、免疫疗法敏感，总体预后良好，仅部分患者会转化为弥漫性大BCL。原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者接受治疗2个月后，视力可从20/100恢复至20/32，而延误治疗者可因长期并发症而造成不可逆性严重视力损害[6]。若在诊断时未发现肿瘤系统转移，经过治疗后发生系统性淋巴瘤的风险很低[69-70]。
9 小结与展望
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的临床与影像学表现具有一定特点，但其发病率极低，起病隐匿，导致早期诊断相对困难。在临床工作中，对于糖皮质激素无效或者治疗后反复发作的葡萄膜炎、巩膜炎，以及单眼出现闭角型青光眼等，应考虑原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的可能性。结合眼底彩色照相、OCT、眼底血管造影、超声等多种检查，将有助于诊断。如果能够及时诊断与治疗，将极大地挽救患者视力，改善患者的生活质量。
黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤又称为低级别B细胞非霍奇金淋巴瘤，是一种B细胞来源的肿瘤[1]。眼部原发性淋巴瘤可分为眼附属器淋巴瘤（OAL）和眼内淋巴瘤。其中，35%～80%的OAL（涉及眼眶、眼外肌、结膜、眼睑、泪腺等部位）和60%～80%的葡萄膜淋巴瘤属于MALT淋巴瘤[1-3]。原发性葡萄膜MALT淋巴瘤极为罕见，并且由于缺乏足够的病例支持，其具体发病率尚不明确。由于医生对该病缺乏认识，易误诊为其他疾病，导致治疗延误，从而造成不可逆性视力丧失，甚至需要进行眼球摘除手术；然而，如若能够正确识别，则有可能对患者进行规范治疗。现就原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的临床表现及治疗的研究进展作一综述。
1 病因
MALT淋巴瘤通常被认为与病原体诱发的免疫反应相关[4]。现已明确，胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌长期感染引发的慢性炎症相关[5]。而眼部MALT淋巴瘤的病原体尚无定论。研究报道，眼附属器MALT淋巴瘤患者鹦鹉热衣原体感染率更高，鹦鹉热衣原体刺激下，淋巴组织过度增生，长期慢性炎症触发基因突变导致淋巴组织发生恶变[6]。此外，鹦鹉热衣原体感染还可能扰乱机体免疫，抑制感染细胞凋亡，促进细胞存活和肿瘤形成[7-8]。眼部MALT淋巴瘤还可能与自身免疫性疾病有关，如甲状腺眼病、基因改变（染色体易位、三倍体等）等[4]。而由于原发性葡萄膜MALT淋巴瘤较为罕见，尚无针对其发病机制的研究。
2 临床症状
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤好发于50～60岁男性[9-10]。原发性葡萄膜MALT淋巴瘤累及眼前节的早期阶段，患者通常无明显症状，部分患者的结膜下浸润病灶可出现眼红[10-11]。当原发性葡萄膜MALT淋巴瘤累及眼底，会导致黄斑水肿或视网膜脱离，引起无痛性视力下降、视物变形等症状。若黄斑长期受累，或视神经受累，将致永久性视力损害。多数患者眼压正常，若进展为继发性青光眼，可出现眼痛，但并不常见[12]。当房水流出道被肿瘤细胞浸润时可致开角型青光眼；当肿瘤侵犯至虹膜睫状体时可致闭角型青光眼[13]。若原发性葡萄膜MALT淋巴瘤浸润累及眼眶会引起上睑下垂、眼球突出、眼球运动受限等症状[6, 14]。
3 眼部查体
3.1 眼前节检查
眼前节多数无明显体征，原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的结膜病变可见近穹窿部结膜弥漫扁平增厚隆起，呈“三文鱼样”外观和结膜充血[11]。患者可表现为伪装综合征，前房闪辉、假性前房积脓、玻璃体细胞等[15-16]。前房炎症还可能提示继发性脉络膜肿瘤，脉络膜浸润灶可能是由眼附属器的病灶浸润[11]。
3.2 眼底检查
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤累及患者眼底时，可见后极部视网膜下边界不清的斑块状扁平病灶，原本脉络膜血管纹理被遮蔽[17]。Zhang等[18]研究报道，黄种人原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者眼底早期病灶呈橘红色，晚期逐渐转变为黄白色。而既往的文献报道中，白种人患者的病灶一早期就可能表现为黄白色，这提示可能存在人种差异。视网膜下积液、视网膜脱离、脉络膜皱褶、视盘边界模糊、视网膜下色素改变以及视网膜下、脉络膜下白色隆起性病灶等体征也时有出现[15, 19]。超广角眼底检查可见患者视网膜周边病变，但因其伪彩色效果，可能使早期橘红色病灶较难被察觉[20]。
4 辅助检查
4.1 超声检查
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤在超声检查中颇具特点。A型超声检查可见原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者葡萄膜的均质低回声病灶[13]。B型超声可见原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者渗出性视网膜脱离、脉络膜增厚、球后病灶、视神经及眼眶受累等[21]。脉络膜浸润灶多为低回声、中等回声，呈弥漫性或局灶性增厚[19-21]。Zhang等[18]研究报道，69.2%的原发性葡萄膜MALT淋巴瘤为全脉络膜浸润，B型超声呈均匀的低回声。由于其局部浸润生长，原发性葡萄膜MALT淋巴瘤也可见围绕眼球壁和视神经的新月形低回声浸润灶[10]，更早期也可呈局部斑点状[18]。巩膜外浸润灶与巩膜边界清晰，不压迫巩膜。低回声的脉络膜和巩膜外浸润灶有时可被误认为是巩膜炎所致“T征”[15]，此时，利用多普勒超声可见浸润灶内丰富的血流信号，有助于鉴别诊断[10, 18, 22]。彩色多普勒超声可见低回声病灶内来自后睫状动脉，为典型低速、低阻力、同阻力抗血流信号[18]。部分患者的脉络膜病灶可通过后跨巩膜分支血管与后巩膜外浸润灶相沟通，睫状体浸润灶可通过前跨巩膜分支血管与结膜下浸润灶相沟通[18]。
利用超声生物显微镜（UBM）检查有助于探查和确认前葡萄膜和睫状体的受累情况[18, 23]。原发性葡萄膜MALT淋巴瘤常呈360°环形浸润睫状体，导致睫状体弥漫增厚。睫状体浸润灶内呈均一低回声、中回声，可有囊性间隙、分叶状或空洞形成，与巩膜边界清楚，是睫状体淋巴瘤区别于其他睫状体肿瘤及前巩膜炎较具标志性的特征[13, 18, 23-25]。偶见虹膜受累，UBM表现为增厚虹膜内不规则低回声病灶[10]。
4.2 光相干断层扫描（OCT）检查
OCT检查，尤其是增强深度成像OCT（EDI-OCT）或频域OCT可见脉络膜显著增厚。Pellegrini等[26]研究发现，脉络膜淋巴瘤可能是由脉络膜外层逐步向内进展。Zhang等[18]研究报道，原发性葡萄膜MALT淋巴瘤更多侵犯脉络膜、视网膜色素上皮层及外层视网膜，对内层视网膜的影响相对更小。
另外，OCT检查显示的脉络膜表面的形态对脉络膜肿瘤的鉴别诊断有一定价值，对原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的诊断提供参考。脉络膜肿瘤（包括MALT淋巴瘤）浸润深度较浅（1.7 mm）时，脉络膜内表面“平静”；浸润深度中等（2.8 mm）时，脉络膜呈“波纹样”；浸润深度再增加（4.1 mm）时，脉络膜类似“波浪样”改变；而更深的浸润灶EDI-OCT检查则无法探测[27]。“波浪样”脉络膜内表面形态高度提示脉络膜淋巴瘤，但脉络膜转移瘤以及一些非肿瘤性疾病如脉络膜渗出综合征也可有“波浪样”表现，因此缺乏特异性[17, 26]。然而，Zhang等[18]研究中，7例原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者因浸润灶过厚，OCT检查无法探及脉络膜巩膜边界，3例患者的脉络膜表面无“波浪样”改变，与Shields等[27]的发现不完全相符，推测脉络膜内表面形态可能部分反映肿瘤的生长速度 。
4.3 眼底自发荧光（FAF）和眼底血管造影检查
FAF检查可见原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者眼底非特异性豹纹状斑块，这种改变继发于弥漫性视网膜色素上皮（RPE）、外层视网膜的改变，结合相同区域的OCT检查则提示弥漫性脉络膜浸润[11, 26]。
荧光素眼底血管造影（FFA）检查可见原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者病灶区早期弱荧光、中晚期强荧光以及伴脉络膜皱褶的小片状隆起浸润灶、RPE渗漏、黄斑水肿、浆液性视网膜脱离等，不具备特异性[12]。
吲哚青绿血管造影（ICGA）检查优于FFA检查，可见与原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者脉络膜浸润灶相对应的局灶性、结节状弱荧光[3, 10]。值得注意的是，ICGA检查所示的散在弱荧光病灶与OCT检查所示的弥漫性浸润不完全对应，OCT检查所示病变远比ICGA检查所示范围广，而其他多数脉络膜肿瘤ICGA和OCT检查所示的病灶范围与大小基本一致，这种差异可能是由于葡萄膜淋巴瘤不侵犯压迫脉络膜内层毛细血管所致，有助于鉴别诊断[26]。
4.4 核磁共振成像（MRI）、正电子发射计算机断层成像/X线计算机断层成像（PET/CT）检查
MRI是原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者的首选检查。Zhang等[18]研究报道，MRI检查可见原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者脉络膜弥漫性增厚，在T1、T2加权像中，病灶与大脑皮质等信号；增强MRI检查可见增厚的脉络膜信号中等均匀强化。PET/CT检查可见原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者后部眼球壁增厚，代谢活性增强，较MRI检查更灵敏[10, 28]。但是由于原发性葡萄膜MALT淋巴瘤属低度恶性，对氟代脱氧葡萄糖的摄取率低，有一定假阴性率[29]。PET/CT可用于眼眶OAL起始分级和治疗反应的评估，也更有助于发现全身系统性转移灶[30]。
5 组织病理学检查
组织病理学检查是诊断原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的金标准，但目前尚无单纯原发性葡萄膜MALT淋巴瘤活组织检查（以下简称活检）方法的论述，往往与其他脉络膜肿瘤一同描述。
5.1 眼内病灶活检
眼内病灶活检可采用细针穿刺活检、经玻璃体切割手术活检和跨巩膜脉络膜活检。细针穿刺创伤小，取材量少，可因病灶中正常与病变组织交替出现而影响诊断结果[1, 31-32]，其诊断率约为88%～95% [33]。经玻璃体切割手术活检可得的获样本量较大，损伤也较大[34]，尚无报道其对原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的确诊率，但其对脉络膜黑色素瘤的确诊率可达88.9%～100.0% [35-36]。跨巩膜脉络膜活检可在超声引导下进行，伴有少见的玻璃体积血和视网膜脱离的风险[18, 36]。
5.2 眼外病灶活检
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤合并眼其他部位浸润灶，如结膜下或巩膜外时，可通过眼外病灶活检确诊[18, 37]。该方法前提是眼内外肿瘤组织的性质和增生程度一致，但Cockerham等[31]研究发现，原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的眼外病灶内的淋巴细胞比脉络膜内更成熟，甚至有部分确诊患者的眼外病灶的病理表现正常。另外，与睫状体和脉络膜相比，虹膜组织多为成熟淋巴细胞浸润，其活检阳性率也可能较低。因此，眼外活检可能低估眼内病变。这也从另一方面提示该肿瘤的惰性。
5.3 病理诊断
5.3.1 组织学
光学显微镜下可见MALT淋巴瘤大量B细胞源性肿瘤细胞浸润淋巴滤泡边缘区，因此其也被称作结外边缘区淋巴瘤[37]。病灶主要由不典型小淋巴细胞组成：密集的小中心样细胞、浆细胞样肿瘤细胞，偶见母细胞[1]。淋巴滤泡中可见生发中心，但无助于良恶性判断[31]。Haq等[38]研究发现，原发性葡萄膜MALT淋巴瘤病灶中会出现系统性轻链型淀粉样变。若淀粉样变广泛，活检可能局限于淀粉样病变，需多次取材以确诊[31]。
5.3.2 免疫组织化学
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤免疫表型为B细胞相关抗原（CD19、CD20、CD79a）高表达，表面免疫球蛋白M、CD25以及B细胞淋巴瘤（BCL）-2阳性，CD5、CD10、BCL-6阴性[39-40]，另有CD23、CD21、CD35阳性的滤泡树突状细胞，但＜4%的原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者可检测到CD5阳性[12]。可有免疫球蛋白轻链限制，如免疫球蛋白轻链κ＞2/3或轻链λ＜1/3则提示其单克隆性增生[39, 41]。
5.3.3 聚合酶链反应（PCR）和流式细胞检测
PCR利用免疫球蛋白H基因重排的分子基因探查，流式细胞仪可检测原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的轻链限制，均可揭示该病的单克隆特性[31]。但需综合考量其他检查，如免疫组织化学的结果。
6 鉴别诊断
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤临床和影像学表现具有自身特点，但因其罕见，易被误诊为如下疾病，需综合鉴别。
6.1 后巩膜炎
后巩膜炎女性多发。起病急，症状明显，视力下降同时伴有眼周疼痛、眼球运动痛及头痛，夜间加重，糖皮质激素治疗反应良好[42]。B型超声检查可见后巩膜炎患者呈“T征”，后部眼球壁间隙厚度增加（＞2 mm）以及彩色多普勒超声有助于与原发性葡萄膜MALT淋巴瘤鉴别诊断。
6.2 脉络膜血管瘤
脉络膜血管瘤是先天性、良性血管瘤。局限性脉络膜血管瘤呈橘红色圆形或椭圆形肿块，位于视网膜后极部，较具特征性。弥漫性脉络膜血管瘤为扁平、边界不清的番茄色脉络膜病灶，常累及一半以上脉络膜，眼底检查易漏诊[43-44]。B型超声检查可见脉络膜血管瘤患者较高内部回声，以此易与原发性葡萄膜MALT淋巴瘤进行鉴别诊断。
6.3 葡萄膜渗漏综合征
葡萄膜渗漏综合征可见特发性浆液性睫状体脉络膜和视网膜脱离，为排除性诊断。男性多见，双眼先后发病，病因不明，可伴小眼球等先天异常。眼前节无明显表现，玻璃体透明。B型超声检查可见葡萄膜渗漏综合征患者脉络膜上腔积液及周边脉络膜、视网膜脱离。UBM可见睫状体增厚及脱离[45]。病变由周边部向后极部发展，故患者早期无明显症状，当病变累及黄斑时出现严重的视力下降，病程长者眼底可呈“豹斑状”。糖皮质激素、激光光凝治疗均无效[46]。彩色多普勒超声可见无血流信号。
6.4 Vogt-Koyanagi-Harada 综合征（VKH）
VKH是全葡萄膜炎伴多发性浆液性视网膜脱离，由自身免疫反应所致，双眼常于2周内先后发病。疾病早期可见肉芽肿性前葡萄膜炎、浆液性视网膜脱离，晚期表现为“晚霞状”眼底和Dalen-Fuchs结节，对糖皮质激素治疗反应良好[47-48]。原发性葡萄膜MALT淋巴瘤眼底可见橘红色脉络膜增厚和视网膜脱离，初看与VKH表现相似，但是疾病进展速度和对糖皮质激素的治疗反应与VKH完全不同。
6.5 无色素性脉络膜黑色素瘤
无色素性脉络膜黑色素瘤多为单眼发病，可发生于脉络膜任何部位，后极部好发。为无症状或无痛性视力下降，少数患者因肿瘤坏死而出现疼痛[47]。肿瘤在检眼镜下为黄褐色，轻微色素沉着，有明显内在血管形成[43]。B型超声检查可见肿瘤回声较低，“挖空征”与“凹陷征”为其特征性表现，可伴有浆液性视网膜脱离[43, 47, 49]。该疾病进程尤为迅速，与原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的慢性进程明显不同。
6.6 脉络膜转移癌
脉络膜转移癌好发于中老年人，可为双侧和多灶性转移性，进展迅速。肿瘤为乳黄色，呈平台状或穹顶状[43]。B型超声检查可见脉络膜转移癌患者视网膜下结节，内回声低。FFA检查，可见脉络膜转移癌的肿瘤内有血管。全身PET/CT检查有助于明确原发肿瘤，活检可提供转移癌细胞学证据[50]。
6.7 原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）
PVRL好发于60岁以上患者，60%～90%的患者双眼发病[9, 51]。常累及中枢神经系统，CT、MRI检查有助于鉴别诊断。PVRL的起始症状不明显，视力较原发性葡萄膜MALT淋巴瘤好[52]。疾病进展速度往往较快，主要累及视网膜和玻璃体，视网膜可见细小的乳白色病灶，后发展为隆起的黄白色不连续肿物。玻璃体内的细胞常见，若浸润至前房可出现前葡萄膜炎的表现，表现为“伪装综合征”[9]，这些与原发性葡萄膜MALT淋巴瘤截然不同。另外，PVRL为高度恶性弥漫性大BCL，及时活检可明确诊断[53]。
7 治疗
7.1 放射治疗（以下简称为放疗）
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤对射线敏感，外照射治疗（EBRT）是临床上治疗该疾病的安全有效的主流方法，但最佳放疗剂量尚未确定。一项治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的随机临床试验表明，放疗剂量24 Gy适合惰性的NHL[54]。研究报道，低中剂量（25～35 Gy）放疗可使绝大多数眼部MALT淋巴瘤得到局部控制[1, 19, 55-58]。当放疗总剂量＜40 Gy时，并发症的发生率约1%，合并糖尿病时视网膜并发症的发病率增加[57, 59-60]。
为减少放疗相关并发症的发生，部分学者推荐超低剂量EBRT治疗，4 Gy的总辐射量分2 d给予[11, 17, 61]。研究报道，超低剂量（4 Gy）与常规剂量（30.2～50.0 Gy）EBRT的对原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的治疗效果类似[10]；但也有研究报道，超低剂量EBRT治疗后仍存微小病灶[11, 62-63]。Hoskin等[64]研究报道，超低剂量ERBT相比常规剂量（24 Gy）治疗原发性葡萄膜MALT淋巴瘤，其病灶的2年和5年缓解率均较差。因此，超低剂量EBRT治疗原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的疗效需进一步探索。
7.2 抗CD20治疗（利妥昔单抗）
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤对抗CD20药物治疗敏感，但非一线治疗策略。利妥昔单抗是美国食品药品监督管理局批准的抗CD20单克隆抗体，广泛用于治疗CD20+的BCL[65]。部分学者将其用于治疗原发性葡萄膜淋巴瘤，推荐其标准剂量为375 mg/m2，每周静脉注射1次，连续4周，每6个月重复1个周期[24]。数个周期后肿瘤完全消退，但与放疗相比，利妥昔单抗的局部控制效果较差，其全身控制效果较好。因此，对于双眼受累且有系统性转移的原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者，可考虑使用利妥昔单抗或放疗联合利妥昔单抗的治疗方法[66]。
7.3 化学药物治疗（以下简称为化疗）
静脉注射利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松、玻璃体腔注射甲氨蝶呤400 μg/0.1 ml等均可使原发性葡萄膜MALT淋巴瘤体积缩小，控制疾病进展[10, 40]。但由于化疗对正常细胞的广泛毒性作用，并不作为原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的一线治疗。
7.4 眼球摘除手术
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤虽为惰性肿瘤，但偶尔会因无法确认疾病性质，或患者难以忍受青光眼等并发症所带来的痛苦，而进行眼球摘除手术。眼球摘除后无需放疗、化疗，全身预后良好，通常不会有全身转移[21]。
7.5 糖皮质激素
因原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的惰性临床过程，长期以来被误认为是“反应性淋巴组织增生”、“炎性假瘤[1, 67]，再加上高误诊率，不少患者接受糖皮质激素疗法，但糖皮质激素对该类肿瘤无缓解作用，不推荐使用[6-21]。
7.6 抗生素
基于鹦鹉热衣原体与眼附属器MALT淋巴瘤的潜在关系，有学者提出抗生素根除鹦鹉热衣原体疗法，静脉注射强力霉素100 mg，2次/d，口服3周[68]。Grünberger等[68]研究报道，无明确衣原体感染证据时，给予11例眼附属器MALT淋巴瘤患者口服强力霉素治疗，经过平均9个月的随访时间后，无1例患者病情改善。因此，考虑到鹦鹉热衣原体阳性率的地区差异性，在未明确鹦鹉热衣原体感染时，不推荐经验性使用抗生素[2]。
8 预后
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤与其他眼内恶性肿瘤相比，比较稳定，对放疗、免疫疗法敏感，总体预后良好，仅部分患者会转化为弥漫性大BCL。原发性葡萄膜MALT淋巴瘤患者接受治疗2个月后，视力可从20/100恢复至20/32，而延误治疗者可因长期并发症而造成不可逆性严重视力损害[6]。若在诊断时未发现肿瘤系统转移，经过治疗后发生系统性淋巴瘤的风险很低[69-70]。
9 小结与展望
原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的临床与影像学表现具有一定特点，但其发病率极低，起病隐匿，导致早期诊断相对困难。在临床工作中，对于糖皮质激素无效或者治疗后反复发作的葡萄膜炎、巩膜炎，以及单眼出现闭角型青光眼等，应考虑原发性葡萄膜MALT淋巴瘤的可能性。结合眼底彩色照相、OCT、眼底血管造影、超声等多种检查，将有助于诊断。如果能够及时诊断与治疗，将极大地挽救患者视力，改善患者的生活质量。