引用本文： 叶娅, 黄珍, 闫明, 许国仁, 宋艳萍. 抗血管内皮生长因子与地塞米松玻璃体腔植入剂起始联合应用对视网膜中央静脉阻塞黄斑水肿外层视网膜结构完整性变化的长期观察. 中华眼底病杂志, 2024, 40(8): 583-592. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20240218-00069 复制
视网膜中央静脉阻塞（CRVO）是视力丧失最常见的原因之一，在老年人中患病率为0.1%～0.5%[1]。CRVO患者视力损害的主要原因包括黄斑水肿（ME）以及继发性新生血管性青光眼（NVG）、玻璃体积血和视网膜缺血引起的视网膜组织破坏[2-3]。目前，CRVO继发ME（CRVO-ME）的一线治疗方案为玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物。随着地塞米松玻璃体腔植入剂（DEX）治疗CRVO-ME的安全性及有效性的证实[4-5]，DEX与抗VEGF药物联合治疗CRVO-ME逐渐成为研究热点。有研究发现，联合治疗较单药治疗可以更大程度降低中央视网膜厚度（CRT），显著提高患眼最佳矫正视力（BCVA）[5-8]。有证据表明，光相干断层扫描（OCT）生物标志物如椭圆体带（EZ）、外界膜（ELM）、嵌合体带（IZ）的完整性以及视网膜内层紊乱（DRIL）、硬性渗出物、浆液性黄斑脱离、视网膜前膜可能有助于预测临床治疗结果[9-10]。研究发现较差的基线视力与ELM 、EZ、IZ破坏程度相关[11]，然而联合治疗对黄斑区外层视网膜长期改善情况则鲜见报道。我们对一组CRVO-ME患眼行抗VEGF药物起始联合DEX或单纯玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗，对比观察ELM、EZ及IZ缺失情况的变化。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床对照研究。本研究经解放军中部战区总医院伦理委员会审批（伦理号：[2020]039-2）；遵循《赫尔辛基宣言》原则，并取得患者的书面知情同意。中国临床试验注册中心注册号：ChiCTR 2000040087。
2018年2月至2022年8月于中部战区总医院眼科检查确诊的CRVO-ME患者54例54只眼纳入本研究。纳入标准：（1）眼底、荧光素眼底血管造影（FFA）、OCT检查结果符合CRVO诊断[12]；（2）年龄＞18岁；（3）首次就诊时CRT＞250 μm；（4）临床资料完整；（5）随访时间＞12个月。排除标准：（1）视网膜分支静脉阻塞；（2）玻璃体黄斑牵引；（3）年龄相关性黄斑变性；（3）既往有青光眼或高眼压病史；（4）糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、黄斑前膜等可引起ME或其他影响视力的眼底疾病；（5）既往有内眼手术或抗VEGF药物或糖皮质激素治疗史；（6）屈光间质混浊影响眼底或OCT检查。
患眼均行BCVA、眼压、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、眼底彩色照相、FFA、OCT检查。BCVA检查采用国际标准视力表进行，统计分析时换算为最小分辨角对数（logMAR）视力。OCT检查采用日本Topcon公司3D-OCT 2000仪对黄斑中心凹进行水平和垂直线性扫描。扫描模式512×128，扫描范围 6 mm×6 mm。设备自带软件测量CRT。选择通过中心凹中心共12次B扫描（每15°进行1次扫描），使用标准模板对每个B扫描的中心凹中心1 mm宽的区域进行分析，ELM、 EZ、IZ的破坏为测量B扫描中央1 mm段内各自强反射带的不连续长度（图1）。测量和分析由同一名经验丰富的医师采用Imag J软件操作完成。
图1
ELM、EZ、IZ缺失长度测量示意图
1A示以黄斑中心凹为中心，扫描范围为6 mm获得的B扫描图；1B示以中心凹为中心水平线B扫描中央1 mm段内量化各自强反射带不连续长度 ELM：外界膜；EZ：椭圆体带；IZ：嵌合体带
根据治疗方案的不同，将患者分为首次抗VEGF药物治疗后2周内联合玻璃体腔注射DEX治疗组（起始联合组）、单纯玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗组（单药组），分别为21例21只眼、33例33只眼。两组患者年龄、性别构成比、全身情况、眼压、logMAR BCVA、CRT、ELM、EZ、IZ缺失长度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。
表1
起始联合组、单药治疗组患者基线资料比较
玻璃体腔注射均在无菌层流手术室按无菌操作规程进行。起始联合组应用22G专用注射器于距角巩膜缘3.5～4.0 mm处穿刺玻璃体腔注入0.7 mg DEX；29G注射器于另一点位距角巩膜缘3.5～4.0 mm处穿刺玻璃体腔注入康柏西普或雷珠单抗（IVC或IVR）0.05 ml。其后经评估后按需（PRN）给予抗VEGF药物或DEX。单药组给予IVR或IVC，剂量同起始联合组，治疗方案为3+PRN。FFA检查显示的视网膜毛细血管无灌注区予以激光光凝治疗。
治疗后随访时间（20.0±9.4）（12～47）个月。起始联合组、单药组随访时间分别为（18.05±5.66）、（21.90±10.80）个月；两组随访时间比较，差异无统计学意义（F=13.430，P=0.229）。首次治疗后1、6、12个月（分别记录为V1、V6、V12）以及2023年12月末次随访时（记录为Vf）采用治疗前相同的设备和方法行相关检查。将ELM、EZ、IZ缺失长度较基线减少50%以上定义为改善。
采用SPSS25.0软件行统计学分析。计量资料行Shapiro-Wilk检验，符合正态分布的数据以均数±标准差（x±s）表示。两组间基线资料比较采用两独立样本t检验。不同时间点指标变化及组间差异比较，呈正态分布的数据采用重复测量方差分析；呈偏态分布的数据采用Friedman M检验。组间计数资料比较采用χ2检验。不服从正态分布的两组连续变量的相关分析采用Spearman秩相关检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
与基线时比较，起始联合组、单药组治疗后不同时间点ELM、EZ、IZ缺失程度均明显改善，差异有统计学意义（F=11.848、10.880、29.911，P＜0.001）。V1、V6、V12、Vf时，起始联合组、单药组ELM缺失长度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；与单药组比较，V1时，起始联合组EZ、IZ缺失程度较小，差异有统计学意义（P＜0.05），V6、V12、Vf时缺失长度差异无统计意义（P＞0.05）（表2，图2）。治疗后不同随访时间，两组ELM缺失50%改善率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。V1时，起始联合组EZ、IZ缺失50%改善率均显著高于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05），其他随访时间差异均无统计学意义（P＞0.05）（表3）。
表2
起始联合组、单药组不同随访时间ELM、EZ、IZ缺失长度比较（μm，x±s）
图2
起始联合组（n=21）、单药组（n=33）基线及治疗后不同随访时间ELM、EZ、IZ缺失长度比较
2A～2C分别示ELM、EZ、IZ，*
表3
起始联合组、单药组不同随访时间ELM、EZ、IZ缺失长度改善50%占比比较（眼，%）
与基线时比较，起始联合组、单药组不同随访时间BCVA均明显提高（F=10.541），CRT均明显降低（F=52.278），差异均有统计学意义（P＜0.001）。不同随访时间两组间logMAR BCVA比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；V1时，起始联合组CRT低于单药组，差异有统计学意义（F=6.102，P=0.017），其他随访时间差异无统计学意义（P＞0.05）（表4，图3）。
表4
起始联合组、单药治疗组不同随访时间logMAR BCVA、CRT比较（x±s）
图3
起始联合组（n=21）、单药组（n=33）不同随访时间logMAR BCVA、CRT比较
3A、3B分别示logMAR BCVA、CRT， *
相关性分析结果显示，起始联合组、单药组ELM、EZ、IZ与BCVA、CRT均呈正相关（P＜0.001）（表5）。
表5
起始联合组、单药组ELM、EZ、IZ与BCVA、CRT的相关性分析
起始联合组、单药组首次CRT＜250 μm所需时间分别为41.52（26，90）、64.09（28，168）d，差异有统计学意义（F=9.445，P=0.018）。随访期间，起始联合组、单药组行视网膜激光光凝治疗眼数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；V6、V12、Vf时，起始联合组抗VEGF药物注射次数均少于单药组，差异有统计学意义（P＜0.001）（表6）。
表6
起始联合组、单药组激光光凝眼数、DEX以及IVR或IVC注射次数比较
随访期间，起始联合组出现高眼压6只眼（28.6%，6/21），给予局部1～2种降眼压滴眼液治疗后眼压恢复正常；单药组未出现高眼压（0.0%，0/33）。两组患眼高眼压发生率比较，差异有统计学意义（χ2=10.607，P=0.001）。V6、V12、Vf时，起始联合组出现并发性白内障分别为1（4.8%，1/21）、4（19.0%，4/21）、6（28.6%，6/21）只眼；V12、Vf时，单药组出现并发性白内障分别为1（3.0%，1/33）、2只眼（6.0%，2/33）。两组患眼V12、Vf时并发性白内障眼数比较，差异有统计学意义（χ2=3.912、5.153，P=0.048、0.023）。Vf时，两组患眼均未出现眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱离等与治疗相关的不良反应。
3 讨论
本研究观察了起始联合、单药治疗CRVO-ME的长期疗效及对视网膜外层结构的影响。结果显示，整个观察期间，起始联合组、单药组患眼BCVA、CRT差异无统计学意义，更多起始联合组的患者获得较单药组更为显著的EZ及IZ缺失的早期改善，且CRT能得到更快速更显著的下降，起始联合组较单药组接受更少的抗VEGF药物注射次数。
OCT通过提供客观、定性和定量的资料以监测治疗的解剖反应，ELM、EZ、IZ等结构的完整性反映了光感受器细胞的健康状况，有证据表明ELM或EZ的OCT表现与视觉功能之间存在显著关系[13-14]。结局视力与结局ELM、EZ完整性密切相关，且基线ELM、EZ越完整，结局视力越好[15]。OCT提供快速视觉反馈以帮助评估CRVO-ME治疗后视觉结局的潜在预测生物标志物，识别OCT上可能预测临床结果的成像特征对于确定最佳治疗方法至关重要。然而，OCT生物标志物的预测价值在不同研究中有所不同，其原因可能是因为研究方案、研究人群和治疗模式的差异，最终尚无定论[10, 16-17]。不同于既往采用BCVA、CRT、注射时间间隔等评估不同给药方案治疗CRVO-ME的疗效对比，本研究首次采用外层视网膜结构ELM、EZ、IZ监测起始联合治疗及抗VEGF单药治疗CRVO-ME的长期疗效对比。
基线期，起始联合组患者BCVA以及ELM、EZ、IZ状态略优于单药组，但差异无统计学意义，同时起始联合组患者病程短于单药组，缺血型CRVO比例也少于单药组，但差异无统计学意义；整个随访期间，起始联合组结果呈现出优于单药组趋势，考虑与基线情况有关。无论是起始联合组还是单药组，ELM、EZ、IZ均能较基线获得明显改善，且与BCVA及CRT改善呈正相关，与既往多项研究结果一致，无论是抗VEGF药物治疗还是DEX治疗，ELM、EZ的缺失均能获得不同程度改善[9, 11, 18-20]。但由于样本量限制，本研究未进行ELM、EZ、IZ与BCVA、CRT多自变量logistic回归分析，因此，有关OCT潜在预测标志物及独立危险因素有待进一步研究。从两组组间比较看，起始联合组V1时EZ、IZ改善情况明显好于单药组，V6、V12、Vf时起始联合组ELM、EZ、IZ改善从趋势看也略优于单药组，但差异无统计学意义。Seo等[21]报道了IVR治疗后ELM、EZ完整性的持续恢复（随访时间12个月）；De等[22]在一项前瞻性研究中评估了糖尿病ME患者注射贝伐单抗3次后ELM、EZ的破坏显著减少，ELM破坏程度从81.8%下降至9.1%，EZ破坏程度从79.5%下降至11.4%，ELM的恢复先于EZ。但也有研究显示，长期玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗（20个月）不会显著改善已存在破坏的微结构，包括DRIL的破坏、ELM和（或）EZ的完整性、视网膜色素上皮/Bruch复合物的破坏等[23]，说明阻断VEGF可能在恢复视网膜微结构的完整性中仅起次要作用。本研究结果显示，早期起始联合治疗更有助于恢复EZ及IZ结构，但从长期随访观察看，ELM、EZ及IZ的改善差异无统计学意义；BCVA、CRT的改善，两组在不同随访时间均获得较基线更好的BCVA，V1时起始联合组CRT较单药组下降更显著，与EZ及IZ在V1时的改善一致，进一步提示早期起始联合DEX治疗能更好地改善黄斑区解剖结构。但在其他随访时间，起始联合治疗并未取得较单药治疗更佳的CRT改善结果，BCVA在不同随访时间的改善也与单药组相似。分析其原因：（1）抗VEGF单药频繁治疗可能获得与联合治疗同样的改善视网膜外层结构的作用；（2）样本量的限制使得统计学结果不具差异性。
本研究单药组采用3+PRN抗VEGF药物经典治疗方案，其治疗视网膜静脉阻塞（RVO）继发ME的有效性及安全性已得到证实[12, 24-26]。Chatzirall等[27]报道了25例CRVO患者接受3+PRN治疗方案并随访4年的结果，第一年平均注射次数5.1次，总注射次数8.6次，视力平均提高6.9个字母。另一项真实世界研究对接受3+PRN治疗方案的243例CRVO-ME患者观察随访3年，第一年平均注射次数4.9次，最终视力平均提升0.2个字母，72%的患眼最终发展为NVG[28]。Shah等[29]评估和分析随访时间超过5年的CRVO-ME患者在真实世界环境下的视力结果，1年时，非缺血型、缺血型CRVO患者字母评分平均变化为+7.14、−9.5，随访结束时分别为−5、−24；非缺血型、缺血型CRVO患者总平均注射次数分别为6.6、4.1次。Spooner等[30]对126例CRVO患者进行了8年随访观察，1、8年时其视力分别平均提升12.1、14.4个字母，平均注射次数分别为6.6、3.9次。本研究结果显示，V6、V12、Vf时，抗VEGF药物平均注射次数分别为4.6、7.3、11.3次，BCVA分别提高0.31、0.37、0.45 logMAR单位（分别相当于15、18、22个字母），注射次数略高于以上3+PRN治疗方案的回顾性研究结果[23, 31]，但BCVA改善更为显著。本研究中，起始联合组、单药组随访时间分别为（18.05±5.66）、（21.90±10.80）个月，抗VEGF药物平均总注射次数分别为6.05、11.33次，起始联合组疗效与单药组近似；同时，V6、V12、Vf时，起始联合组抗VEGF药物注射次数也明显少于单药组。朱晶等[7]报道了一项随访6个月的前瞻性临床研究，发现IVR联合DEX治疗CRVO-ME能显著提高患者视力，减轻ME并有效减少玻璃体腔注药次数。Liang等[5]在一项前瞻性研究中，对比观察了IVR单药治疗（单药组）与IVR联合DEX治疗（联合组）RVO继发ME的疗效，随访12个月时，联合组、单药组IVR平均注射次数分别为（3.9±1.2）、（5.4±1.2）次，联合注射次数明显低于单药组。本研究结果也同样证实了起始联合治疗可减少短期及长期抗VEGF药物注射次数，能规避抗VEGF药物增加心脑血管事件的风险。
安全性上，DEX增加了有晶状体眼白内障的发生风险或加速白内障进展[32]。Haller等[33]对比两项多中心前瞻性研究结果，随访12个月内，29.8%的患者白内障进展。Singer等[34]进行了一项开放、干预性病例系列研究，结果显示，59%的患者在接受抗VEGF药物联合DEX治疗后进行了白内障手术。本研究中，起始联合组白内障发生率明显高于单药组且差异有统计学意义，起始联合组平均DEX注射次数为2.85（1，5）次，随注射次数增多，白内障发生及加重的概率增加。Lamprakis等[35]研究表明，单眼多次（≥10次）玻璃体腔抗VEGF药物注射与持续眼压升高的风险增加无关。本研究单药组患眼随访期间眼压均未出现升高，而早期起始联合组高眼压发生率明显高于单药组，局部给予1～2种降眼压药物后眼压可维持在正常范围，未出现不可控高眼压，表明DEX安全性较好。Du等[36]研究结果也证实DEX对眼压升高无累积效应。
本研究的局限性体现在以下几个方面：（1）研究设计与样本量：鉴于本研究采用的是回顾性设计，纳入的两组样本数量有限，这可能限制了研究结果的普遍性和统计学效力。增加样本量及采用前瞻性研究设计将有助于提高研究的可靠性和外部效度。（2）观察指标的局限性：本研究聚焦于黄斑中心凹1 mm范围内的光感受器状态，虽提供了局部结构的精细分析，但未能全面考察更广阔视网膜区域的光感受器状态及其与视觉功能的相关性。此外，研究未涵盖OCT的多种重要生物标记物，如DRIL、强反射颗粒、视网膜下液、视网膜内液以及黄斑前膜等，这些因素在视网膜疾病诊断与预后评估中扮演着关键角色。因此，本研究结果能否指导临床预测外层视网膜结构不完整的CRVO-ME患者的视力预后需进一步更大样本、不同CRVO分型的前瞻性随机临床对照研究加以证实。
视网膜中央静脉阻塞（CRVO）是视力丧失最常见的原因之一，在老年人中患病率为0.1%～0.5%[1]。CRVO患者视力损害的主要原因包括黄斑水肿（ME）以及继发性新生血管性青光眼（NVG）、玻璃体积血和视网膜缺血引起的视网膜组织破坏[2-3]。目前，CRVO继发ME（CRVO-ME）的一线治疗方案为玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物。随着地塞米松玻璃体腔植入剂（DEX）治疗CRVO-ME的安全性及有效性的证实[4-5]，DEX与抗VEGF药物联合治疗CRVO-ME逐渐成为研究热点。有研究发现，联合治疗较单药治疗可以更大程度降低中央视网膜厚度（CRT），显著提高患眼最佳矫正视力（BCVA）[5-8]。有证据表明，光相干断层扫描（OCT）生物标志物如椭圆体带（EZ）、外界膜（ELM）、嵌合体带（IZ）的完整性以及视网膜内层紊乱（DRIL）、硬性渗出物、浆液性黄斑脱离、视网膜前膜可能有助于预测临床治疗结果[9-10]。研究发现较差的基线视力与ELM 、EZ、IZ破坏程度相关[11]，然而联合治疗对黄斑区外层视网膜长期改善情况则鲜见报道。我们对一组CRVO-ME患眼行抗VEGF药物起始联合DEX或单纯玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗，对比观察ELM、EZ及IZ缺失情况的变化。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床对照研究。本研究经解放军中部战区总医院伦理委员会审批（伦理号：[2020]039-2）；遵循《赫尔辛基宣言》原则，并取得患者的书面知情同意。中国临床试验注册中心注册号：ChiCTR 2000040087。
2018年2月至2022年8月于中部战区总医院眼科检查确诊的CRVO-ME患者54例54只眼纳入本研究。纳入标准：（1）眼底、荧光素眼底血管造影（FFA）、OCT检查结果符合CRVO诊断[12]；（2）年龄＞18岁；（3）首次就诊时CRT＞250 μm；（4）临床资料完整；（5）随访时间＞12个月。排除标准：（1）视网膜分支静脉阻塞；（2）玻璃体黄斑牵引；（3）年龄相关性黄斑变性；（3）既往有青光眼或高眼压病史；（4）糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、黄斑前膜等可引起ME或其他影响视力的眼底疾病；（5）既往有内眼手术或抗VEGF药物或糖皮质激素治疗史；（6）屈光间质混浊影响眼底或OCT检查。
患眼均行BCVA、眼压、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、眼底彩色照相、FFA、OCT检查。BCVA检查采用国际标准视力表进行，统计分析时换算为最小分辨角对数（logMAR）视力。OCT检查采用日本Topcon公司3D-OCT 2000仪对黄斑中心凹进行水平和垂直线性扫描。扫描模式512×128，扫描范围 6 mm×6 mm。设备自带软件测量CRT。选择通过中心凹中心共12次B扫描（每15°进行1次扫描），使用标准模板对每个B扫描的中心凹中心1 mm宽的区域进行分析，ELM、 EZ、IZ的破坏为测量B扫描中央1 mm段内各自强反射带的不连续长度（图1）。测量和分析由同一名经验丰富的医师采用Imag J软件操作完成。
图1
ELM、EZ、IZ缺失长度测量示意图
1A示以黄斑中心凹为中心，扫描范围为6 mm获得的B扫描图；1B示以中心凹为中心水平线B扫描中央1 mm段内量化各自强反射带不连续长度 ELM：外界膜；EZ：椭圆体带；IZ：嵌合体带
根据治疗方案的不同，将患者分为首次抗VEGF药物治疗后2周内联合玻璃体腔注射DEX治疗组（起始联合组）、单纯玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗组（单药组），分别为21例21只眼、33例33只眼。两组患者年龄、性别构成比、全身情况、眼压、logMAR BCVA、CRT、ELM、EZ、IZ缺失长度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。
表1
起始联合组、单药治疗组患者基线资料比较
玻璃体腔注射均在无菌层流手术室按无菌操作规程进行。起始联合组应用22G专用注射器于距角巩膜缘3.5～4.0 mm处穿刺玻璃体腔注入0.7 mg DEX；29G注射器于另一点位距角巩膜缘3.5～4.0 mm处穿刺玻璃体腔注入康柏西普或雷珠单抗（IVC或IVR）0.05 ml。其后经评估后按需（PRN）给予抗VEGF药物或DEX。单药组给予IVR或IVC，剂量同起始联合组，治疗方案为3+PRN。FFA检查显示的视网膜毛细血管无灌注区予以激光光凝治疗。
治疗后随访时间（20.0±9.4）（12～47）个月。起始联合组、单药组随访时间分别为（18.05±5.66）、（21.90±10.80）个月；两组随访时间比较，差异无统计学意义（F=13.430，P=0.229）。首次治疗后1、6、12个月（分别记录为V1、V6、V12）以及2023年12月末次随访时（记录为Vf）采用治疗前相同的设备和方法行相关检查。将ELM、EZ、IZ缺失长度较基线减少50%以上定义为改善。
采用SPSS25.0软件行统计学分析。计量资料行Shapiro-Wilk检验，符合正态分布的数据以均数±标准差（x±s）表示。两组间基线资料比较采用两独立样本t检验。不同时间点指标变化及组间差异比较，呈正态分布的数据采用重复测量方差分析；呈偏态分布的数据采用Friedman M检验。组间计数资料比较采用χ2检验。不服从正态分布的两组连续变量的相关分析采用Spearman秩相关检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
与基线时比较，起始联合组、单药组治疗后不同时间点ELM、EZ、IZ缺失程度均明显改善，差异有统计学意义（F=11.848、10.880、29.911，P＜0.001）。V1、V6、V12、Vf时，起始联合组、单药组ELM缺失长度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；与单药组比较，V1时，起始联合组EZ、IZ缺失程度较小，差异有统计学意义（P＜0.05），V6、V12、Vf时缺失长度差异无统计意义（P＞0.05）（表2，图2）。治疗后不同随访时间，两组ELM缺失50%改善率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。V1时，起始联合组EZ、IZ缺失50%改善率均显著高于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05），其他随访时间差异均无统计学意义（P＞0.05）（表3）。
表2
起始联合组、单药组不同随访时间ELM、EZ、IZ缺失长度比较（μm，x±s）
图2
起始联合组（n=21）、单药组（n=33）基线及治疗后不同随访时间ELM、EZ、IZ缺失长度比较
2A～2C分别示ELM、EZ、IZ，*
表3
起始联合组、单药组不同随访时间ELM、EZ、IZ缺失长度改善50%占比比较（眼，%）
与基线时比较，起始联合组、单药组不同随访时间BCVA均明显提高（F=10.541），CRT均明显降低（F=52.278），差异均有统计学意义（P＜0.001）。不同随访时间两组间logMAR BCVA比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；V1时，起始联合组CRT低于单药组，差异有统计学意义（F=6.102，P=0.017），其他随访时间差异无统计学意义（P＞0.05）（表4，图3）。
表4
起始联合组、单药治疗组不同随访时间logMAR BCVA、CRT比较（x±s）
图3
起始联合组（n=21）、单药组（n=33）不同随访时间logMAR BCVA、CRT比较
3A、3B分别示logMAR BCVA、CRT， *
相关性分析结果显示，起始联合组、单药组ELM、EZ、IZ与BCVA、CRT均呈正相关（P＜0.001）（表5）。
表5
起始联合组、单药组ELM、EZ、IZ与BCVA、CRT的相关性分析
起始联合组、单药组首次CRT＜250 μm所需时间分别为41.52（26，90）、64.09（28，168）d，差异有统计学意义（F=9.445，P=0.018）。随访期间，起始联合组、单药组行视网膜激光光凝治疗眼数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；V6、V12、Vf时，起始联合组抗VEGF药物注射次数均少于单药组，差异有统计学意义（P＜0.001）（表6）。
表6
起始联合组、单药组激光光凝眼数、DEX以及IVR或IVC注射次数比较
随访期间，起始联合组出现高眼压6只眼（28.6%，6/21），给予局部1～2种降眼压滴眼液治疗后眼压恢复正常；单药组未出现高眼压（0.0%，0/33）。两组患眼高眼压发生率比较，差异有统计学意义（χ2=10.607，P=0.001）。V6、V12、Vf时，起始联合组出现并发性白内障分别为1（4.8%，1/21）、4（19.0%，4/21）、6（28.6%，6/21）只眼；V12、Vf时，单药组出现并发性白内障分别为1（3.0%，1/33）、2只眼（6.0%，2/33）。两组患眼V12、Vf时并发性白内障眼数比较，差异有统计学意义（χ2=3.912、5.153，P=0.048、0.023）。Vf时，两组患眼均未出现眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱离等与治疗相关的不良反应。
3 讨论
本研究观察了起始联合、单药治疗CRVO-ME的长期疗效及对视网膜外层结构的影响。结果显示，整个观察期间，起始联合组、单药组患眼BCVA、CRT差异无统计学意义，更多起始联合组的患者获得较单药组更为显著的EZ及IZ缺失的早期改善，且CRT能得到更快速更显著的下降，起始联合组较单药组接受更少的抗VEGF药物注射次数。
OCT通过提供客观、定性和定量的资料以监测治疗的解剖反应，ELM、EZ、IZ等结构的完整性反映了光感受器细胞的健康状况，有证据表明ELM或EZ的OCT表现与视觉功能之间存在显著关系[13-14]。结局视力与结局ELM、EZ完整性密切相关，且基线ELM、EZ越完整，结局视力越好[15]。OCT提供快速视觉反馈以帮助评估CRVO-ME治疗后视觉结局的潜在预测生物标志物，识别OCT上可能预测临床结果的成像特征对于确定最佳治疗方法至关重要。然而，OCT生物标志物的预测价值在不同研究中有所不同，其原因可能是因为研究方案、研究人群和治疗模式的差异，最终尚无定论[10, 16-17]。不同于既往采用BCVA、CRT、注射时间间隔等评估不同给药方案治疗CRVO-ME的疗效对比，本研究首次采用外层视网膜结构ELM、EZ、IZ监测起始联合治疗及抗VEGF单药治疗CRVO-ME的长期疗效对比。
基线期，起始联合组患者BCVA以及ELM、EZ、IZ状态略优于单药组，但差异无统计学意义，同时起始联合组患者病程短于单药组，缺血型CRVO比例也少于单药组，但差异无统计学意义；整个随访期间，起始联合组结果呈现出优于单药组趋势，考虑与基线情况有关。无论是起始联合组还是单药组，ELM、EZ、IZ均能较基线获得明显改善，且与BCVA及CRT改善呈正相关，与既往多项研究结果一致，无论是抗VEGF药物治疗还是DEX治疗，ELM、EZ的缺失均能获得不同程度改善[9, 11, 18-20]。但由于样本量限制，本研究未进行ELM、EZ、IZ与BCVA、CRT多自变量logistic回归分析，因此，有关OCT潜在预测标志物及独立危险因素有待进一步研究。从两组组间比较看，起始联合组V1时EZ、IZ改善情况明显好于单药组，V6、V12、Vf时起始联合组ELM、EZ、IZ改善从趋势看也略优于单药组，但差异无统计学意义。Seo等[21]报道了IVR治疗后ELM、EZ完整性的持续恢复（随访时间12个月）；De等[22]在一项前瞻性研究中评估了糖尿病ME患者注射贝伐单抗3次后ELM、EZ的破坏显著减少，ELM破坏程度从81.8%下降至9.1%，EZ破坏程度从79.5%下降至11.4%，ELM的恢复先于EZ。但也有研究显示，长期玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗（20个月）不会显著改善已存在破坏的微结构，包括DRIL的破坏、ELM和（或）EZ的完整性、视网膜色素上皮/Bruch复合物的破坏等[23]，说明阻断VEGF可能在恢复视网膜微结构的完整性中仅起次要作用。本研究结果显示，早期起始联合治疗更有助于恢复EZ及IZ结构，但从长期随访观察看，ELM、EZ及IZ的改善差异无统计学意义；BCVA、CRT的改善，两组在不同随访时间均获得较基线更好的BCVA，V1时起始联合组CRT较单药组下降更显著，与EZ及IZ在V1时的改善一致，进一步提示早期起始联合DEX治疗能更好地改善黄斑区解剖结构。但在其他随访时间，起始联合治疗并未取得较单药治疗更佳的CRT改善结果，BCVA在不同随访时间的改善也与单药组相似。分析其原因：（1）抗VEGF单药频繁治疗可能获得与联合治疗同样的改善视网膜外层结构的作用；（2）样本量的限制使得统计学结果不具差异性。
本研究单药组采用3+PRN抗VEGF药物经典治疗方案，其治疗视网膜静脉阻塞（RVO）继发ME的有效性及安全性已得到证实[12, 24-26]。Chatzirall等[27]报道了25例CRVO患者接受3+PRN治疗方案并随访4年的结果，第一年平均注射次数5.1次，总注射次数8.6次，视力平均提高6.9个字母。另一项真实世界研究对接受3+PRN治疗方案的243例CRVO-ME患者观察随访3年，第一年平均注射次数4.9次，最终视力平均提升0.2个字母，72%的患眼最终发展为NVG[28]。Shah等[29]评估和分析随访时间超过5年的CRVO-ME患者在真实世界环境下的视力结果，1年时，非缺血型、缺血型CRVO患者字母评分平均变化为+7.14、−9.5，随访结束时分别为−5、−24；非缺血型、缺血型CRVO患者总平均注射次数分别为6.6、4.1次。Spooner等[30]对126例CRVO患者进行了8年随访观察，1、8年时其视力分别平均提升12.1、14.4个字母，平均注射次数分别为6.6、3.9次。本研究结果显示，V6、V12、Vf时，抗VEGF药物平均注射次数分别为4.6、7.3、11.3次，BCVA分别提高0.31、0.37、0.45 logMAR单位（分别相当于15、18、22个字母），注射次数略高于以上3+PRN治疗方案的回顾性研究结果[23, 31]，但BCVA改善更为显著。本研究中，起始联合组、单药组随访时间分别为（18.05±5.66）、（21.90±10.80）个月，抗VEGF药物平均总注射次数分别为6.05、11.33次，起始联合组疗效与单药组近似；同时，V6、V12、Vf时，起始联合组抗VEGF药物注射次数也明显少于单药组。朱晶等[7]报道了一项随访6个月的前瞻性临床研究，发现IVR联合DEX治疗CRVO-ME能显著提高患者视力，减轻ME并有效减少玻璃体腔注药次数。Liang等[5]在一项前瞻性研究中，对比观察了IVR单药治疗（单药组）与IVR联合DEX治疗（联合组）RVO继发ME的疗效，随访12个月时，联合组、单药组IVR平均注射次数分别为（3.9±1.2）、（5.4±1.2）次，联合注射次数明显低于单药组。本研究结果也同样证实了起始联合治疗可减少短期及长期抗VEGF药物注射次数，能规避抗VEGF药物增加心脑血管事件的风险。
安全性上，DEX增加了有晶状体眼白内障的发生风险或加速白内障进展[32]。Haller等[33]对比两项多中心前瞻性研究结果，随访12个月内，29.8%的患者白内障进展。Singer等[34]进行了一项开放、干预性病例系列研究，结果显示，59%的患者在接受抗VEGF药物联合DEX治疗后进行了白内障手术。本研究中，起始联合组白内障发生率明显高于单药组且差异有统计学意义，起始联合组平均DEX注射次数为2.85（1，5）次，随注射次数增多，白内障发生及加重的概率增加。Lamprakis等[35]研究表明，单眼多次（≥10次）玻璃体腔抗VEGF药物注射与持续眼压升高的风险增加无关。本研究单药组患眼随访期间眼压均未出现升高，而早期起始联合组高眼压发生率明显高于单药组，局部给予1～2种降眼压药物后眼压可维持在正常范围，未出现不可控高眼压，表明DEX安全性较好。Du等[36]研究结果也证实DEX对眼压升高无累积效应。
本研究的局限性体现在以下几个方面：（1）研究设计与样本量：鉴于本研究采用的是回顾性设计，纳入的两组样本数量有限，这可能限制了研究结果的普遍性和统计学效力。增加样本量及采用前瞻性研究设计将有助于提高研究的可靠性和外部效度。（2）观察指标的局限性：本研究聚焦于黄斑中心凹1 mm范围内的光感受器状态，虽提供了局部结构的精细分析，但未能全面考察更广阔视网膜区域的光感受器状态及其与视觉功能的相关性。此外，研究未涵盖OCT的多种重要生物标记物，如DRIL、强反射颗粒、视网膜下液、视网膜内液以及黄斑前膜等，这些因素在视网膜疾病诊断与预后评估中扮演着关键角色。因此，本研究结果能否指导临床预测外层视网膜结构不完整的CRVO-ME患者的视力预后需进一步更大样本、不同CRVO分型的前瞻性随机临床对照研究加以证实。
