引用本文： 胡玉章. Wagner综合征一家系临床分析. 中华眼底病杂志, 2024, 40(10): 766-771. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20240117-00035 复制
版权信息： ©四川大学华西医院华西期刊社《中华眼底病杂志》版权所有，未经授权不得转载、改编
Wagner综合征（WS）是一种罕见的遗传性玻璃体视网膜疾病，其主要临床特征包括玻璃体空腔以及玻璃体腔内的条带状、膜状或纱网状增生和牵引。WS可能导致视网膜脱离、脉络膜视网膜萎缩、进行性夜盲、近视及早发性白内障[1]。目前的研究已证实，至少有9种VCAN基因的显性遗传变异与WS相关[2]。尽管国外对此病已有较多报道[2-4]，但国内的相关文献较为有限，仅有一个汉族家系的报告[1]。本研究对临床拟诊并经基因检测确诊的一个彝族WS家系进行了观察，现总结其观察结果报道如下。
1 对象和方法
本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，经成都爱迪眼科医院医学伦理委员会批准（批文号： 2023-L12-20）。所有受检者均充分了解本研究目的并自愿签署书面知情同意书。
2023年6月于成都爱迪眼科医院临床检查拟诊并经基因检测确诊的彝族WS一家系中4例患者和1名家系成员（图1）纳入本研究。其中，男性2名，女性3名。父母系近亲结婚。
图1
患者家系图 ○：正常女性；●：女性患者；■：男性患者； ↗：先证者
详细询问先证者病史，并行最佳矫正视力（BCVA）、眼压、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、眼底彩色照相、B型超声检查。先证者及其弟弟同时行眼底自发荧光（FAF）、光相干断层扫描（OCT）、OCT血管成像检查；全视野视网膜电图（ERG）检查1例（先证者）。先证者及其妹妹、弟弟同时行血糖、血压、听力、面部、关节、运动和全身体格检查。
基因检测及分子遗传学分析均由北京智德医学检验所完成。采集先证者及其家系成员2 ml外周静脉血提取DNA。采用IDT xGen® Exome Research Panel v1.0和IDT xGen® Human mtDNA Research Panel对全外显子组以及线粒体基因组进行捕获，经Illumina NovaSeq 6000测序仪（PE150）行高通量测序，所得原始数据经过生物信息学分析处理后根据患者表型筛选出目的基因变异位点，对发现的致病变异位点进行Sanger测序检验。对数据的分析解读参考美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）相关指南对变异位点进行致病性分析[5-7]。
2 结果
先证者（Ⅱ-1），女，23岁。自幼双眼视力较差；无夜盲史。小学开始戴镜，近视屈光度－4.00～－6.00 D，矫正欠佳。外院诊断为“双眼先天性近视”。眼部检查：右眼视力0.02，BCVA －8.00 D→0.1；左眼视力0.01，BCVA －8.00 D→0.1。右眼、左眼眼压分别为8、9 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。双眼角膜透明；前房清晰。全视野ERG检查，双眼各波形态基本正常，部分振幅降低（图2）。先证者妹妹（Ⅱ-2），20岁。双眼视力0.6，BCVA 1.0；眼压正常；眼底检查未见明显异常。先证者弟弟（Ⅱ-3），19岁。自幼双眼视力差。2年前左眼因视网膜脱离、玻璃体严重增生在我院行玻璃体切割手术（PPV）联合硅油填充治疗；硅油取出手术后视网膜再脱离，再次行硅油填充，目前为硅油填充状态。此次测得左眼BCVA光感，眼压13 mm Hg；并发性白内障，眼底窥不清。5个月前，右眼曾行白内障手术，手术后矫正视力0.7；此次测得右眼视力0.02，－14.00 D→0.1；眼压12 mm Hg。
图2
Wagner综合征家系先证者（Ⅱ-1）双眼全视野视网膜电图像 各波形态基本正常，振幅降低
先证者及其妹妹（Ⅱ-2）、弟弟（Ⅱ-3）晶状体均呈点状、楔状混浊，其弟弟更重；晶状体后玻璃体空腔（图3）。先证者双眼、其弟弟右眼视网膜色泽较晦暗，鼻侧、后极部团片状暗区，周边部对称性视网膜面纱样膜增生、牵拉，可见小片视网膜劈裂区；视网膜脉络膜呈灶性和节段状较大片对称性萎缩；视盘倾斜（图4）；其弟弟视网膜血管呈毛刷状向周边部分布。FAF检查，先证者及其弟弟视网膜后极部和鼻侧均可见对称性弱荧光区，表现相似（图5A～5C）。OCT检查，先证者及其弟弟均可见椭圆体带部分缺失、断裂（图5D），脉络膜层厚度降低（图5E）；先证者弟弟右眼视网膜神经上皮层明显萎缩（图5F）。OCTA检查，先证者及其弟弟脉络膜大中血管层萎缩、血流密度降低（图5G～5I）。先证者及其妹妹、弟弟（Ⅰ-1～3）实验室及全身体格检查均未见明显异常。
图3
Wagner综合征家系先证者（Ⅱ-1）及其妹妹（Ⅱ-2）、弟弟（Ⅱ-3）右眼眼前节像 3A示先证者，晶状体混浊；3B示先证者妹妹，晶状体后玻璃体空腔；3C示先证者弟弟，晶状体核、皮质混浊
图4
Wagner综合征家系先证者（Ⅱ-1）双眼及其弟弟（Ⅱ-3）右眼彩色眼底像 4A、4B分别示先证者右眼、左眼；4C示先证者弟弟右眼。视网膜色泽晦暗，周边部玻璃体、视网膜面纱膜样增生（红箭），劈裂（白箭）；视盘倾斜、血管走行呈“毛刷状”（黄箭）
图5
Wagner综合征家系先证者（Ⅱ-1）双眼及其弟弟（Ⅱ-3）右眼眼底影像检查像 5A～5C、5D～5F、5G～5I分别示先证者右眼、左眼，其弟弟右眼FAF、OCT、OCTA像。FAF检查可见弱荧光区呈对称分布，表现一致。OCT检查可见椭圆体带部分缺失、断裂（红箭）；神经上皮层变薄（黄箭）、脉络膜层明显薄变（白箭）。OCTA检查可见脉络膜大中血管层萎缩，血流密度严重降低 FAF：眼底自发荧光；OCT：光相干断层扫描；OCTA：OCT血管成像
基因检测结果显示，先证者及其父亲（Ⅰ-1）、妹妹、弟弟携带VCAN基因c.9264A>G（p.Pro3088=）杂合变异。染色体位置chr5:82838 086，变异位点 c.9264A>G/p.Pro3088=（NM_004385.5）（Exon8）。该变异在人群基因频率数据库（gnomAD，https://gnomad.broadinstitute.org/）东亚人群、千人基因组计划数据库（http://www.1000genomes.org/）中国人群中均未检测到。依据ACMG指南，该变异致病性为意义不明。先证者母亲（Ⅱ-2）为野生型（图6，7）。
图6
Wagner综合征家系先证者（Ⅱ-1）高通量测序结果图 VCAN基因c.9264A>G（p.Pro3088=）杂合变异（A:16次，G:21次）（红箭）
图7
Wagner综合征家系先证者（Ⅱ-1）及其父母（Ⅰ-1、Ⅰ-2）、妹妹（Ⅱ-2）、弟弟（Ⅱ-3）基因测序图 7A～7D分别示先证者及其妹妹、弟弟、父亲，VCAN基因第8号外显子的c.9264A>G杂合变异；7E示先证者母亲，该位点不存在变异（红箭）
3 讨论
WS是一种少见的遗传性常染色体显性遗传性玻璃体视网膜疾病，以玻璃体空腔和玻璃体腔内条带状、膜状或纱网状增生牵引为主要临床表现，其可继发视网膜脱离、脉络膜视网膜萎缩、进行性夜盲、近视及早发白内障[1]。Wagner[8]于1938年首次在一个瑞士家庭的13名成员中发现WS并报道。WS具有近乎完全外显率和可表达性的玻璃体视网膜病变，估计其患病率低于1/10×106[2-3, 9]。
WS最初特征性表现为裂隙灯显微镜下玻璃体光学空腔，伴周边无血管玻璃体条索和纱样膜、轻到高度近视，早期发生皮质性白内障和视网膜脉络膜萎缩。随病程进展可出现ERG振幅降低、视网膜劈裂和牵拉性视网膜脱离[3, 7, 10]。此外，还可见夜盲、视盘倾斜、中心凹异位、葡萄膜炎和青光眼等表现[9, 11-12]。
既往对WS的诊断均严格依据临床特征和谱系分析。ERG检查可见进行性广泛视杆和视锥细胞功能障碍；视野呈环形暗点，中心视力进行性损失；FAF检查可见周边部和血管周围进行性脉络膜视网膜萎缩。这些特征也是色素性视网膜炎（RP）等其他几种视网膜营养不良疾病的典型表现。基于这一表型重叠，遗传分析已成为明确诊断的必要辅助手段[2, 10]。
文献报道，55%的WS患者45岁前可能出现牵拉性视网膜脱离，87%的患者出现电生理异常[4]。由于WS临床表型变化很大，容易导致误诊、漏诊，如误诊为环形脉络膜营养不良、Stickler综合征（SS）等。本研究先证者弟弟左眼曾因视网膜全脱离行PPV治疗，而今右眼出现周边部玻璃体膜牵拉和视网膜劈裂。因此，基因检测在WS诊断中发挥关键作用[11]。
本研究先证者及其弟弟发病较早，视力差且不能矫正；晶状体点状、楔状和核混浊；晶状体后玻璃体空腔；眼底改变一致，视网膜色泽晦暗伴色素沉着，玻璃体条索和视网膜面纱膜样增生，与视网膜粘连，局限性视网膜牵拉和劈裂；视盘倾斜；视网膜脉络膜呈灶性和节段状较大片对称性萎缩。OCT、OCTA检查，先证者视网膜神经上皮层厚度无明显改变，其弟弟神经上皮层明显变薄；椭圆体帯断裂、部分缺失，脉络膜萎缩明显变薄，特别是大中血管层，血流密度明显降低。双眼对称性改变。其弟弟左眼视网膜全脱离行PPV治疗。均符合WS临床表现。最终经基因检测发现VCAN基因变异，确定诊断。
先证者无夜盲史，全视野ERG检查除振幅降低外，其余各波形态基本正常，可排除RP；先证者与其妹妹、弟弟无全身异常表现，如口腔、面部、听力、运动和关节异常等，可与SS鉴别。Ⅰ型SS仅有眼部表现，无全身异常。但两者在遗传学方面存在明显差异，通过基因检测可进行鉴别[7]。患者均无进行性夜盲和向心性视野缩窄，可初步与侵蚀性玻璃体视网膜病变鉴别。
先证者与其妹妹、弟弟均无外伤和其他全身炎症性疾病史。先证者及其弟弟眼底改变完全一致；其妹妹除晶状体点状混浊和玻璃体空腔外，视力和眼底未见明显异常。由于患者晶状体点状混浊和视网膜劈裂区对视力无明显影响，暂未给予更多治疗，密切随访。有学者认为，视网膜脱离可发生在任一年龄段且可为双侧，建议适当情况下行预防性视网膜激光光凝或冷冻治疗[3, 10, 13]；但也有学者认为应密切观察，对症治疗[3]。5个月前，先证者弟弟曾行右眼白内障手术，手术后矫正视力0.7。这说明，及时的干预可以改善视力状况。同时临床也应重视定期监测和适时治疗的重要性，以预防潜在并发症的发生。
先证者以及其父亲、妹妹、弟弟均携带VCAN基因c.9264A>G（p.Pro3088=）杂合变异，为同义变异。该变异在gnomAD东亚人群、千人基因组数据库中国人群中均未检测到。依据ACMG标准，该变异满足2个证据项：（1）PM2_Supporting：gnomAD数据库中正常对照人群中未发现的变异（或隐性遗传病中极低频位点）；（2）PP3：多种统计方法预测该变异可对基因或基因产物造成有害影响，包括保守性预测、进化预测、剪接位点影响等。经综合评定判定该变异的致病性为“意义不明”，从分子水平无法确定该变异的眼部致病性[5-6,14-15]。目前已证实至少9种VCAN基因显性遗传突变与WS相关[2]。本研究WS家系患者VCAN基因变异位点是否为新变异位点以及患者眼部病变是否由此所致，尚需更多分析研究。
本研究对家系中3名成员进行了眼部更详细的检查，包括晶状体照相、眼底彩色照相、FAF、OCT、OCTA、全视野ERG检查等，更为全面地展示了WS在眼部的各种表现。本家系患者均为彝族，父母系近亲结婚。国内报道WS一家系为汉族[1]。其变异位点不一致，是否与此有关，还需更多的病例分析研究。
常染色体显性遗传是患者双亲中必有一方患病，若父母双方均未患病，所有子女均不患病。基因检测发现先证者父亲基因为杂合型，母亲为野生型。父亲VCAN基因变异，其3个子女均发现基因变异位点，3例患者均存在眼前节异常；先证者与其弟弟眼底出现病变。符合常染色体显性遗传规律[1]。
SS与WS既往被认为是同一疾病，称为Wagner-Stickler综合征。近年根据不同基因型和表型区分此两种疾病。SS是一种常染色体显性遗传的进行性结缔组织疾病，全身症状主要有口腔、面部、骨骼异常、身材矮小和关节表现；眼部可表现为高度近视、先天性大眼球、玻璃体异常和（或）视网膜脱离等。主要为Col2A、Col11A1、Col11A2基因变异。WS为先天性遗传性玻璃体视网膜疾病，几乎具有完全外显率。突变基因主要是VCAN基因。眼部表现为近视、玻璃体空腔、视网膜格子样变性和纱样膜增生、脉络膜视网膜萎缩、视网膜劈裂等；无全身异常表现[7, 15-17]。对于无全身异常仅有眼部表现的Ⅰ型SS，系Col2A基因变异所致[3, 16-17]。
Marfan综合征、SS、WS是最常见与孔源性视网膜脱离（RRD）相关的遗传性玻璃体视网膜病变综合征。儿童RRD占所有RRD患者的0.5%～12.6%，因此应重视儿童和青少年RRD的致病原因是否与这些遗传因素有关[4, 18]。随着基因检测技术普及和更为精准化，WS的患病率可能有所增加。
志谢 感谢成都爱迪眼科医院的陈琛女士和周抒医生在本研究的部分联络工作中所提供的帮助；感谢北京智德医学检验所在遗传基因检测和解读方面所做的贡献
Wagner综合征（WS）是一种罕见的遗传性玻璃体视网膜疾病，其主要临床特征包括玻璃体空腔以及玻璃体腔内的条带状、膜状或纱网状增生和牵引。WS可能导致视网膜脱离、脉络膜视网膜萎缩、进行性夜盲、近视及早发性白内障[1]。目前的研究已证实，至少有9种VCAN基因的显性遗传变异与WS相关[2]。尽管国外对此病已有较多报道[2-4]，但国内的相关文献较为有限，仅有一个汉族家系的报告[1]。本研究对临床拟诊并经基因检测确诊的一个彝族WS家系进行了观察，现总结其观察结果报道如下。
1 对象和方法
本研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，经成都爱迪眼科医院医学伦理委员会批准（批文号： 2023-L12-20）。所有受检者均充分了解本研究目的并自愿签署书面知情同意书。
2023年6月于成都爱迪眼科医院临床检查拟诊并经基因检测确诊的彝族WS一家系中4例患者和1名家系成员（图1）纳入本研究。其中，男性2名，女性3名。父母系近亲结婚。
图1
患者家系图 ○：正常女性；●：女性患者；■：男性患者； ↗：先证者
详细询问先证者病史，并行最佳矫正视力（BCVA）、眼压、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、眼底彩色照相、B型超声检查。先证者及其弟弟同时行眼底自发荧光（FAF）、光相干断层扫描（OCT）、OCT血管成像检查；全视野视网膜电图（ERG）检查1例（先证者）。先证者及其妹妹、弟弟同时行血糖、血压、听力、面部、关节、运动和全身体格检查。
基因检测及分子遗传学分析均由北京智德医学检验所完成。采集先证者及其家系成员2 ml外周静脉血提取DNA。采用IDT xGen® Exome Research Panel v1.0和IDT xGen® Human mtDNA Research Panel对全外显子组以及线粒体基因组进行捕获，经Illumina NovaSeq 6000测序仪（PE150）行高通量测序，所得原始数据经过生物信息学分析处理后根据患者表型筛选出目的基因变异位点，对发现的致病变异位点进行Sanger测序检验。对数据的分析解读参考美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）相关指南对变异位点进行致病性分析[5-7]。
2 结果
先证者（Ⅱ-1），女，23岁。自幼双眼视力较差；无夜盲史。小学开始戴镜，近视屈光度－4.00～－6.00 D，矫正欠佳。外院诊断为“双眼先天性近视”。眼部检查：右眼视力0.02，BCVA －8.00 D→0.1；左眼视力0.01，BCVA －8.00 D→0.1。右眼、左眼眼压分别为8、9 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。双眼角膜透明；前房清晰。全视野ERG检查，双眼各波形态基本正常，部分振幅降低（图2）。先证者妹妹（Ⅱ-2），20岁。双眼视力0.6，BCVA 1.0；眼压正常；眼底检查未见明显异常。先证者弟弟（Ⅱ-3），19岁。自幼双眼视力差。2年前左眼因视网膜脱离、玻璃体严重增生在我院行玻璃体切割手术（PPV）联合硅油填充治疗；硅油取出手术后视网膜再脱离，再次行硅油填充，目前为硅油填充状态。此次测得左眼BCVA光感，眼压13 mm Hg；并发性白内障，眼底窥不清。5个月前，右眼曾行白内障手术，手术后矫正视力0.7；此次测得右眼视力0.02，－14.00 D→0.1；眼压12 mm Hg。
图2
Wagner综合征家系先证者（Ⅱ-1）双眼全视野视网膜电图像 各波形态基本正常，振幅降低
先证者及其妹妹（Ⅱ-2）、弟弟（Ⅱ-3）晶状体均呈点状、楔状混浊，其弟弟更重；晶状体后玻璃体空腔（图3）。先证者双眼、其弟弟右眼视网膜色泽较晦暗，鼻侧、后极部团片状暗区，周边部对称性视网膜面纱样膜增生、牵拉，可见小片视网膜劈裂区；视网膜脉络膜呈灶性和节段状较大片对称性萎缩；视盘倾斜（图4）；其弟弟视网膜血管呈毛刷状向周边部分布。FAF检查，先证者及其弟弟视网膜后极部和鼻侧均可见对称性弱荧光区，表现相似（图5A～5C）。OCT检查，先证者及其弟弟均可见椭圆体带部分缺失、断裂（图5D），脉络膜层厚度降低（图5E）；先证者弟弟右眼视网膜神经上皮层明显萎缩（图5F）。OCTA检查，先证者及其弟弟脉络膜大中血管层萎缩、血流密度降低（图5G～5I）。先证者及其妹妹、弟弟（Ⅰ-1～3）实验室及全身体格检查均未见明显异常。
图3
Wagner综合征家系先证者（Ⅱ-1）及其妹妹（Ⅱ-2）、弟弟（Ⅱ-3）右眼眼前节像 3A示先证者，晶状体混浊；3B示先证者妹妹，晶状体后玻璃体空腔；3C示先证者弟弟，晶状体核、皮质混浊
图4
Wagner综合征家系先证者（Ⅱ-1）双眼及其弟弟（Ⅱ-3）右眼彩色眼底像 4A、4B分别示先证者右眼、左眼；4C示先证者弟弟右眼。视网膜色泽晦暗，周边部玻璃体、视网膜面纱膜样增生（红箭），劈裂（白箭）；视盘倾斜、血管走行呈“毛刷状”（黄箭）
图5
Wagner综合征家系先证者（Ⅱ-1）双眼及其弟弟（Ⅱ-3）右眼眼底影像检查像 5A～5C、5D～5F、5G～5I分别示先证者右眼、左眼，其弟弟右眼FAF、OCT、OCTA像。FAF检查可见弱荧光区呈对称分布，表现一致。OCT检查可见椭圆体带部分缺失、断裂（红箭）；神经上皮层变薄（黄箭）、脉络膜层明显薄变（白箭）。OCTA检查可见脉络膜大中血管层萎缩，血流密度严重降低 FAF：眼底自发荧光；OCT：光相干断层扫描；OCTA：OCT血管成像
基因检测结果显示，先证者及其父亲（Ⅰ-1）、妹妹、弟弟携带VCAN基因c.9264A>G（p.Pro3088=）杂合变异。染色体位置chr5:82838 086，变异位点 c.9264A>G/p.Pro3088=（NM_004385.5）（Exon8）。该变异在人群基因频率数据库（gnomAD，https://gnomad.broadinstitute.org/）东亚人群、千人基因组计划数据库（http://www.1000genomes.org/）中国人群中均未检测到。依据ACMG指南，该变异致病性为意义不明。先证者母亲（Ⅱ-2）为野生型（图6，7）。
图6
Wagner综合征家系先证者（Ⅱ-1）高通量测序结果图 VCAN基因c.9264A>G（p.Pro3088=）杂合变异（A:16次，G:21次）（红箭）
图7
Wagner综合征家系先证者（Ⅱ-1）及其父母（Ⅰ-1、Ⅰ-2）、妹妹（Ⅱ-2）、弟弟（Ⅱ-3）基因测序图 7A～7D分别示先证者及其妹妹、弟弟、父亲，VCAN基因第8号外显子的c.9264A>G杂合变异；7E示先证者母亲，该位点不存在变异（红箭）
3 讨论
WS是一种少见的遗传性常染色体显性遗传性玻璃体视网膜疾病，以玻璃体空腔和玻璃体腔内条带状、膜状或纱网状增生牵引为主要临床表现，其可继发视网膜脱离、脉络膜视网膜萎缩、进行性夜盲、近视及早发白内障[1]。Wagner[8]于1938年首次在一个瑞士家庭的13名成员中发现WS并报道。WS具有近乎完全外显率和可表达性的玻璃体视网膜病变，估计其患病率低于1/10×106[2-3, 9]。
WS最初特征性表现为裂隙灯显微镜下玻璃体光学空腔，伴周边无血管玻璃体条索和纱样膜、轻到高度近视，早期发生皮质性白内障和视网膜脉络膜萎缩。随病程进展可出现ERG振幅降低、视网膜劈裂和牵拉性视网膜脱离[3, 7, 10]。此外，还可见夜盲、视盘倾斜、中心凹异位、葡萄膜炎和青光眼等表现[9, 11-12]。
既往对WS的诊断均严格依据临床特征和谱系分析。ERG检查可见进行性广泛视杆和视锥细胞功能障碍；视野呈环形暗点，中心视力进行性损失；FAF检查可见周边部和血管周围进行性脉络膜视网膜萎缩。这些特征也是色素性视网膜炎（RP）等其他几种视网膜营养不良疾病的典型表现。基于这一表型重叠，遗传分析已成为明确诊断的必要辅助手段[2, 10]。
文献报道，55%的WS患者45岁前可能出现牵拉性视网膜脱离，87%的患者出现电生理异常[4]。由于WS临床表型变化很大，容易导致误诊、漏诊，如误诊为环形脉络膜营养不良、Stickler综合征（SS）等。本研究先证者弟弟左眼曾因视网膜全脱离行PPV治疗，而今右眼出现周边部玻璃体膜牵拉和视网膜劈裂。因此，基因检测在WS诊断中发挥关键作用[11]。
本研究先证者及其弟弟发病较早，视力差且不能矫正；晶状体点状、楔状和核混浊；晶状体后玻璃体空腔；眼底改变一致，视网膜色泽晦暗伴色素沉着，玻璃体条索和视网膜面纱膜样增生，与视网膜粘连，局限性视网膜牵拉和劈裂；视盘倾斜；视网膜脉络膜呈灶性和节段状较大片对称性萎缩。OCT、OCTA检查，先证者视网膜神经上皮层厚度无明显改变，其弟弟神经上皮层明显变薄；椭圆体帯断裂、部分缺失，脉络膜萎缩明显变薄，特别是大中血管层，血流密度明显降低。双眼对称性改变。其弟弟左眼视网膜全脱离行PPV治疗。均符合WS临床表现。最终经基因检测发现VCAN基因变异，确定诊断。
先证者无夜盲史，全视野ERG检查除振幅降低外，其余各波形态基本正常，可排除RP；先证者与其妹妹、弟弟无全身异常表现，如口腔、面部、听力、运动和关节异常等，可与SS鉴别。Ⅰ型SS仅有眼部表现，无全身异常。但两者在遗传学方面存在明显差异，通过基因检测可进行鉴别[7]。患者均无进行性夜盲和向心性视野缩窄，可初步与侵蚀性玻璃体视网膜病变鉴别。
先证者与其妹妹、弟弟均无外伤和其他全身炎症性疾病史。先证者及其弟弟眼底改变完全一致；其妹妹除晶状体点状混浊和玻璃体空腔外，视力和眼底未见明显异常。由于患者晶状体点状混浊和视网膜劈裂区对视力无明显影响，暂未给予更多治疗，密切随访。有学者认为，视网膜脱离可发生在任一年龄段且可为双侧，建议适当情况下行预防性视网膜激光光凝或冷冻治疗[3, 10, 13]；但也有学者认为应密切观察，对症治疗[3]。5个月前，先证者弟弟曾行右眼白内障手术，手术后矫正视力0.7。这说明，及时的干预可以改善视力状况。同时临床也应重视定期监测和适时治疗的重要性，以预防潜在并发症的发生。
先证者以及其父亲、妹妹、弟弟均携带VCAN基因c.9264A>G（p.Pro3088=）杂合变异，为同义变异。该变异在gnomAD东亚人群、千人基因组数据库中国人群中均未检测到。依据ACMG标准，该变异满足2个证据项：（1）PM2_Supporting：gnomAD数据库中正常对照人群中未发现的变异（或隐性遗传病中极低频位点）；（2）PP3：多种统计方法预测该变异可对基因或基因产物造成有害影响，包括保守性预测、进化预测、剪接位点影响等。经综合评定判定该变异的致病性为“意义不明”，从分子水平无法确定该变异的眼部致病性[5-6,14-15]。目前已证实至少9种VCAN基因显性遗传突变与WS相关[2]。本研究WS家系患者VCAN基因变异位点是否为新变异位点以及患者眼部病变是否由此所致，尚需更多分析研究。
本研究对家系中3名成员进行了眼部更详细的检查，包括晶状体照相、眼底彩色照相、FAF、OCT、OCTA、全视野ERG检查等，更为全面地展示了WS在眼部的各种表现。本家系患者均为彝族，父母系近亲结婚。国内报道WS一家系为汉族[1]。其变异位点不一致，是否与此有关，还需更多的病例分析研究。
常染色体显性遗传是患者双亲中必有一方患病，若父母双方均未患病，所有子女均不患病。基因检测发现先证者父亲基因为杂合型，母亲为野生型。父亲VCAN基因变异，其3个子女均发现基因变异位点，3例患者均存在眼前节异常；先证者与其弟弟眼底出现病变。符合常染色体显性遗传规律[1]。
SS与WS既往被认为是同一疾病，称为Wagner-Stickler综合征。近年根据不同基因型和表型区分此两种疾病。SS是一种常染色体显性遗传的进行性结缔组织疾病，全身症状主要有口腔、面部、骨骼异常、身材矮小和关节表现；眼部可表现为高度近视、先天性大眼球、玻璃体异常和（或）视网膜脱离等。主要为Col2A、Col11A1、Col11A2基因变异。WS为先天性遗传性玻璃体视网膜疾病，几乎具有完全外显率。突变基因主要是VCAN基因。眼部表现为近视、玻璃体空腔、视网膜格子样变性和纱样膜增生、脉络膜视网膜萎缩、视网膜劈裂等；无全身异常表现[7, 15-17]。对于无全身异常仅有眼部表现的Ⅰ型SS，系Col2A基因变异所致[3, 16-17]。
Marfan综合征、SS、WS是最常见与孔源性视网膜脱离（RRD）相关的遗传性玻璃体视网膜病变综合征。儿童RRD占所有RRD患者的0.5%～12.6%，因此应重视儿童和青少年RRD的致病原因是否与这些遗传因素有关[4, 18]。随着基因检测技术普及和更为精准化，WS的患病率可能有所增加。
志谢 感谢成都爱迪眼科医院的陈琛女士和周抒医生在本研究的部分联络工作中所提供的帮助；感谢北京智德医学检验所在遗传基因检测和解读方面所做的贡献
