引用本文： 许瑜玲, 孙伟, 张夏茵, 李静, 余洪华, 吴乔伟. 需要治疗的早产儿视网膜病变独立预测因素分析与列线图预测模型构建. 中华眼底病杂志, 2024, 40(10): 750-757. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20240108-00038 复制
早产儿视网膜病变（ROP）是新生儿致盲性眼病，早期筛查和定期随访可以预防该病导致的严重视功能损害[1-2]。但按照现有筛查指南，早产儿需进行频繁眼底检查，易导致早产儿出现并发症，且筛查出的ROP患儿中大多数病变可自然退行无需治疗[3]。因此，临床需要有效和精确的工具筛查出需要治疗的ROP（TR-ROP）。目前已有研究者利用人工智能（AI）模型分析眼底图像中的血管形态，从而诊断和预测TR-ROP[4-7]。然而，AI模型具有不可解释性，预测结果较难在临床实践中得以转化。因此，充分利用临床资料更有利于TR-ROP预测模型的实施和推广。多个临床因素已被验证与ROP和TR-ROP的发生相关，其中包括母体因素、围产期因素、医疗干预等[8-14]。列线图模型是一种在多因素分析基础上能够整合多个预测指标并能个体化且精准预测某结果事件发生概率的模型，通常用于评估临床上预后事件[15]。本研究通过分析TR-ROP的独立危险因素，并基于此建立列线图预测模型，以期为制定合理高效筛查和随访计划提供参考。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性队列研究。本研究经广东省人民医院伦理委员会审批（批准号：KY-Q-2022-230-01）。患儿监护人均获知情并签署书面知情同意书。
2012年1月1日至2022年3月31日于广东省妇幼保健院出生并接受ROP筛查的早产儿6 998名纳入本研究。根据《中国早产儿视网膜病变分类和治疗专家共识（2023年）》[16]制定本组早产儿ROP筛查标准：（1）体重＜2 000 g、出生胎龄≤32周；（2）儿科医生或新生儿科医生判断有患ROP风险者。
受检儿均行间接检眼镜检查。TR-ROP诊断参照国际ROP分类标准[17]确立：（1）1型ROP：1区伴附加病变（plus）的任何一期病变，1区3期或3期病变伴plus，2区2、3期病变伴plus；（2）急进型ROP。
参照文献[18]的方法，详细收集受检儿母亲年龄、分娩方式、多胎妊娠、试管婴儿、妊娠期高血压（HDP）、妊娠期糖尿病（GDM）、宫内感染等高危因素；受检儿出生胎龄、出生体重、出生头围、胎儿生长受限、宫内窘迫、新生儿窒息、机械辅助呼吸时间、输血史以及1、5 min Apgar评分。记录受检儿相关并发症，包括支气管肺发育不良（BPD）、脑室内出血（IVH）、缺血缺氧性脑病（HIE）、坏死性小肠结肠炎（NEC）和败血症[18]。
6 998名受检儿中，男性4 069（58.2%，4 039/6 998）名，女性2 920名（41.8%，2 920/6 998）。出生胎龄（33.69±3.19）周；出生体重（2 090± 660）g；出生头围（30.88±2.86）cm；Apgar评分1、5 min分别为（8.56±1.18）、（9.63±0.87）分；机械辅助呼吸时间（2.90±8.38）d；母亲年龄（31.18±5.00）岁；HDP、GDM分别为831（20.24%，831/6 998）、1 087（26.48%，1 087/6 998）名；胎儿生长受限272名（6.60%，272/6 998）；宫内感染12名（0.29%，12/6 998）；新生儿窒息复苏440名（6.31%，440/6 998）；BPD、IVH、败血症、HIE、NEC分别为842（12.07%，842/6 998）、520（7.46%，520/6 998）、592（8.49%，592/6 998）、134（1.92%，134/6 998）、6 935（99.44%、6 935/6 998）名；有输血史1 534名（21.93%，1 534/6 998）；剖宫产、多胎妊娠、试管婴儿分别为2 782（67.48%，2 782/6 998）、1 500（36.37%，1 500/6 998）、959（23.39%，959/6 998）名。TR-ROP 376例（5.37%，376/6 998）。根据是否为TR-ROP，将受检儿分为TR-ROP组、非TR-ROP（nT-ROP）组，分别为376、6 613例。
参照文献[19-20]的方法以8:2比例将受检早产儿分为训练集和验证集，分别为5 598、1 400名，其中TR-ROP分别为293、83例。训练集、验证集受检儿出生胎龄、出生体重、出生头围、Apgar评分、机械辅助呼吸时间、母亲年龄、输血史、受检儿相关并发症、TR-ROP等因素比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。
表1
训练集、验证集受检儿基线资料特征
采用Stata 17软件进行统计学分析。连续变量以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用χ2检验；分类变量以百分数（%）表示，组间比较采用χ2检验。将单因素logistics回归分析有统计学意义的临床因素进一步纳入多因素logistics回归分析。应用logistic回归模型获得各个影响因素的比值比（OR）和95%可信区间（CI）。采用R（pROC）软件包和rms程序包对筛选出的独立影响因素建立列线图预测模型；采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）对模型的校准度和区分度进行分析。通过一致性指数（C-index）对预测模型进行验证。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
与nT-ROP组比较，TR-ROP组患儿胎龄更小，体重更轻，出生头围更短，1、5 min Apgar评分更低，TR-ROP患儿发生新生儿窒息、BPD、IVH、败血症、输血史以及母亲有宫内感染史、进行剖宫产或不伴有宫内窘迫的概率更高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组受检儿年龄、性别构成比、HDP、GDM、胎儿生长受限、NEC、多胎妊娠、试管婴儿比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。
表2
nT-ROP组、TR-ROP组受检儿临床特征比较
多因素logistic回归分析结果显示，出生胎龄、胎儿宫内窘迫、BPD、HIE、输血史是TR-ROP发生的独立影响因素（P＜0.05）（表3）。
表3
Logistics回归分析结果
基于出生胎龄、胎儿宫内窘迫、输注红细胞、HIE、BPD并结合出生体重构建列线图预测模型（图1）。出生胎龄、出生体重、HIE、宫内窘迫、输血史、BPD的评分分别为100、38、7、2、2、2分，总分151分。胎龄每增加5周、出生体重每减少0.5 kg分别增加9.0、2.5分的影响权重；有HIE、输注红细胞，或无BPD、宫内窘迫分别有7、2、2、2、2分的影响权重。各因素积分之和对应的预测概率即为TR-ROP发生风险值。列线图模型总分越高，TR-ROP发生风险越高。
图1
预测TR-ROP发生风险的列线图预测模型
TR-ROP：需治疗的早产儿视网膜病变
训练集、验证集C-index分别为0.940、0.885。表明该列线图模型在预测TR-ROP的风险值上表现出良好的预测符合度。
ROC曲线分析结果显示，训练集、验证集列线图预测模型的曲线下面积分别为0.945（95%CI 0.930～0.961）、0.931（95%CI 0.876～0.986）；灵敏度、特异性分别为86.2%、94.0%和83.2%、93.3%（图2）。
图2
列线图模型预测需治疗的早产儿视网膜病变发生的受试者工作特征曲线 AUC：曲线下面积
3 讨论
本研究结果显示，出生胎龄、胎儿宫内窘迫、BPD、HIE、输注红细胞是发生TR-ROP的独立影响因素。基于TR-ROP独立影响因素结合出生体重构建的预测TR-ROP的列线图模型，其准确性、灵敏度和特异性均较好。
既往ROP研究主要关注其诊断，根据ROP诊断进行模型构建，如CHOP ROP和WINROP模型[21-22]。然而，不同种族ROP患儿具有不同流行病学特征[23]，目前多数模型对象主要为美洲和欧洲人群；亚洲人群应用已有的诊断模型，存在样本量较小或结果不理想的问题，影响了模型在亚洲人群中的进一步推广及应用[24-26]。此外，随着对ROP退行与进展的认识加深，研究者越来越多将注意力转向对患儿视功能损伤更大甚至引起失明的TR-ROP。因此，本研究将临床结局确定为TR-ROP，有助于临床工作者重点关注高危患儿。本研究根据5个独立影响因素结合出生体重构建的列线图模型能准确预测TR-ROP的发生，提示在ROP筛查和临床诊疗过程中需要关注早产儿出生胎龄、是否发生宫内窘迫、HIE、BPD、是否进行输血治疗的情况。可能的解释是：（1）输血已被证明可增加早产儿ROP发病率的风险，这可能与血红蛋白类型、分布以及铁过载引起的活性氧反应等生化因素有关，引起视网膜损伤和新生血管长入，推动ROP进展[27]。（2）本研究提出了BPD和宫内窘迫可能与TR-ROP发生风险降低有关。既往研究表明，BPD与ROP的发生存在潜在关联，然而我们无法忽略BPD和宫内窘迫的严重程度、是否接受糖皮质激素治疗、给氧浓度、血氧浓度稳定性以及血氧监测的严格性对TR-ROP发病风险的影响[28-31]。未来有待更为细致的临床观察和机制研究探索缺氧状态和TR-ROP之间的复杂联系。（3）HIE也可引起视网膜结构与功能损失，已被证明是ROP发生的重要高危因素[32-33]。本研究构建的预测TR-ROP的列线图模型能有助于新生儿科和眼科医生更好地筛查需干预的高危患儿，并避免低危患儿不必要的筛查，减轻家庭和社会的经济负担。
随着AI技术的不断发展，有研究构建AI模型对早产儿眼底影像的异常血管进行评分和分级，从而达到对TR-ROP进行预测的目的。然而，关于异常血管评分的分级尚未统一，影响模型的推广性[34]。此外，AI模型具有不可解释性的特点。本研究基于6 998名早产儿的临床因素构建了TR-ROP预测模型，并较为准确地预测了TR-ROP的发生。根据文献检索，本研究是基于亚洲人群开发的TR-ROP预测模型中最大的研究队列，具有较强的说服力与较高的可信度。
本研究存在一定局限性：（1）本研究对象仅包括中国人群，未来需要在不同种族的队列中进一步验证列线图预测模型的泛化能力；（2）仅基于临床因素对TR-ROP进行预测，未来有望结合代谢组学、蛋白组学和影像学等多组学数据提升TR-ROP列线图预测模型的性能；（3）尽管采取了严谨的方法来开发和内部验证该模型，但仍需要在更多的外部数据中进行验证，从而进一步巩固预测结果并提高泛化能力。
早产儿视网膜病变（ROP）是新生儿致盲性眼病，早期筛查和定期随访可以预防该病导致的严重视功能损害[1-2]。但按照现有筛查指南，早产儿需进行频繁眼底检查，易导致早产儿出现并发症，且筛查出的ROP患儿中大多数病变可自然退行无需治疗[3]。因此，临床需要有效和精确的工具筛查出需要治疗的ROP（TR-ROP）。目前已有研究者利用人工智能（AI）模型分析眼底图像中的血管形态，从而诊断和预测TR-ROP[4-7]。然而，AI模型具有不可解释性，预测结果较难在临床实践中得以转化。因此，充分利用临床资料更有利于TR-ROP预测模型的实施和推广。多个临床因素已被验证与ROP和TR-ROP的发生相关，其中包括母体因素、围产期因素、医疗干预等[8-14]。列线图模型是一种在多因素分析基础上能够整合多个预测指标并能个体化且精准预测某结果事件发生概率的模型，通常用于评估临床上预后事件[15]。本研究通过分析TR-ROP的独立危险因素，并基于此建立列线图预测模型，以期为制定合理高效筛查和随访计划提供参考。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性队列研究。本研究经广东省人民医院伦理委员会审批（批准号：KY-Q-2022-230-01）。患儿监护人均获知情并签署书面知情同意书。
2012年1月1日至2022年3月31日于广东省妇幼保健院出生并接受ROP筛查的早产儿6 998名纳入本研究。根据《中国早产儿视网膜病变分类和治疗专家共识（2023年）》[16]制定本组早产儿ROP筛查标准：（1）体重＜2 000 g、出生胎龄≤32周；（2）儿科医生或新生儿科医生判断有患ROP风险者。
受检儿均行间接检眼镜检查。TR-ROP诊断参照国际ROP分类标准[17]确立：（1）1型ROP：1区伴附加病变（plus）的任何一期病变，1区3期或3期病变伴plus，2区2、3期病变伴plus；（2）急进型ROP。
参照文献[18]的方法，详细收集受检儿母亲年龄、分娩方式、多胎妊娠、试管婴儿、妊娠期高血压（HDP）、妊娠期糖尿病（GDM）、宫内感染等高危因素；受检儿出生胎龄、出生体重、出生头围、胎儿生长受限、宫内窘迫、新生儿窒息、机械辅助呼吸时间、输血史以及1、5 min Apgar评分。记录受检儿相关并发症，包括支气管肺发育不良（BPD）、脑室内出血（IVH）、缺血缺氧性脑病（HIE）、坏死性小肠结肠炎（NEC）和败血症[18]。
6 998名受检儿中，男性4 069（58.2%，4 039/6 998）名，女性2 920名（41.8%，2 920/6 998）。出生胎龄（33.69±3.19）周；出生体重（2 090± 660）g；出生头围（30.88±2.86）cm；Apgar评分1、5 min分别为（8.56±1.18）、（9.63±0.87）分；机械辅助呼吸时间（2.90±8.38）d；母亲年龄（31.18±5.00）岁；HDP、GDM分别为831（20.24%，831/6 998）、1 087（26.48%，1 087/6 998）名；胎儿生长受限272名（6.60%，272/6 998）；宫内感染12名（0.29%，12/6 998）；新生儿窒息复苏440名（6.31%，440/6 998）；BPD、IVH、败血症、HIE、NEC分别为842（12.07%，842/6 998）、520（7.46%，520/6 998）、592（8.49%，592/6 998）、134（1.92%，134/6 998）、6 935（99.44%、6 935/6 998）名；有输血史1 534名（21.93%，1 534/6 998）；剖宫产、多胎妊娠、试管婴儿分别为2 782（67.48%，2 782/6 998）、1 500（36.37%，1 500/6 998）、959（23.39%，959/6 998）名。TR-ROP 376例（5.37%，376/6 998）。根据是否为TR-ROP，将受检儿分为TR-ROP组、非TR-ROP（nT-ROP）组，分别为376、6 613例。
参照文献[19-20]的方法以8:2比例将受检早产儿分为训练集和验证集，分别为5 598、1 400名，其中TR-ROP分别为293、83例。训练集、验证集受检儿出生胎龄、出生体重、出生头围、Apgar评分、机械辅助呼吸时间、母亲年龄、输血史、受检儿相关并发症、TR-ROP等因素比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。
表1
训练集、验证集受检儿基线资料特征
采用Stata 17软件进行统计学分析。连续变量以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用χ2检验；分类变量以百分数（%）表示，组间比较采用χ2检验。将单因素logistics回归分析有统计学意义的临床因素进一步纳入多因素logistics回归分析。应用logistic回归模型获得各个影响因素的比值比（OR）和95%可信区间（CI）。采用R（pROC）软件包和rms程序包对筛选出的独立影响因素建立列线图预测模型；采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）对模型的校准度和区分度进行分析。通过一致性指数（C-index）对预测模型进行验证。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
与nT-ROP组比较，TR-ROP组患儿胎龄更小，体重更轻，出生头围更短，1、5 min Apgar评分更低，TR-ROP患儿发生新生儿窒息、BPD、IVH、败血症、输血史以及母亲有宫内感染史、进行剖宫产或不伴有宫内窘迫的概率更高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组受检儿年龄、性别构成比、HDP、GDM、胎儿生长受限、NEC、多胎妊娠、试管婴儿比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。
表2
nT-ROP组、TR-ROP组受检儿临床特征比较
多因素logistic回归分析结果显示，出生胎龄、胎儿宫内窘迫、BPD、HIE、输血史是TR-ROP发生的独立影响因素（P＜0.05）（表3）。
表3
Logistics回归分析结果
基于出生胎龄、胎儿宫内窘迫、输注红细胞、HIE、BPD并结合出生体重构建列线图预测模型（图1）。出生胎龄、出生体重、HIE、宫内窘迫、输血史、BPD的评分分别为100、38、7、2、2、2分，总分151分。胎龄每增加5周、出生体重每减少0.5 kg分别增加9.0、2.5分的影响权重；有HIE、输注红细胞，或无BPD、宫内窘迫分别有7、2、2、2、2分的影响权重。各因素积分之和对应的预测概率即为TR-ROP发生风险值。列线图模型总分越高，TR-ROP发生风险越高。
图1
预测TR-ROP发生风险的列线图预测模型
TR-ROP：需治疗的早产儿视网膜病变
训练集、验证集C-index分别为0.940、0.885。表明该列线图模型在预测TR-ROP的风险值上表现出良好的预测符合度。
ROC曲线分析结果显示，训练集、验证集列线图预测模型的曲线下面积分别为0.945（95%CI 0.930～0.961）、0.931（95%CI 0.876～0.986）；灵敏度、特异性分别为86.2%、94.0%和83.2%、93.3%（图2）。
图2
列线图模型预测需治疗的早产儿视网膜病变发生的受试者工作特征曲线 AUC：曲线下面积
3 讨论
本研究结果显示，出生胎龄、胎儿宫内窘迫、BPD、HIE、输注红细胞是发生TR-ROP的独立影响因素。基于TR-ROP独立影响因素结合出生体重构建的预测TR-ROP的列线图模型，其准确性、灵敏度和特异性均较好。
既往ROP研究主要关注其诊断，根据ROP诊断进行模型构建，如CHOP ROP和WINROP模型[21-22]。然而，不同种族ROP患儿具有不同流行病学特征[23]，目前多数模型对象主要为美洲和欧洲人群；亚洲人群应用已有的诊断模型，存在样本量较小或结果不理想的问题，影响了模型在亚洲人群中的进一步推广及应用[24-26]。此外，随着对ROP退行与进展的认识加深，研究者越来越多将注意力转向对患儿视功能损伤更大甚至引起失明的TR-ROP。因此，本研究将临床结局确定为TR-ROP，有助于临床工作者重点关注高危患儿。本研究根据5个独立影响因素结合出生体重构建的列线图模型能准确预测TR-ROP的发生，提示在ROP筛查和临床诊疗过程中需要关注早产儿出生胎龄、是否发生宫内窘迫、HIE、BPD、是否进行输血治疗的情况。可能的解释是：（1）输血已被证明可增加早产儿ROP发病率的风险，这可能与血红蛋白类型、分布以及铁过载引起的活性氧反应等生化因素有关，引起视网膜损伤和新生血管长入，推动ROP进展[27]。（2）本研究提出了BPD和宫内窘迫可能与TR-ROP发生风险降低有关。既往研究表明，BPD与ROP的发生存在潜在关联，然而我们无法忽略BPD和宫内窘迫的严重程度、是否接受糖皮质激素治疗、给氧浓度、血氧浓度稳定性以及血氧监测的严格性对TR-ROP发病风险的影响[28-31]。未来有待更为细致的临床观察和机制研究探索缺氧状态和TR-ROP之间的复杂联系。（3）HIE也可引起视网膜结构与功能损失，已被证明是ROP发生的重要高危因素[32-33]。本研究构建的预测TR-ROP的列线图模型能有助于新生儿科和眼科医生更好地筛查需干预的高危患儿，并避免低危患儿不必要的筛查，减轻家庭和社会的经济负担。
随着AI技术的不断发展，有研究构建AI模型对早产儿眼底影像的异常血管进行评分和分级，从而达到对TR-ROP进行预测的目的。然而，关于异常血管评分的分级尚未统一，影响模型的推广性[34]。此外，AI模型具有不可解释性的特点。本研究基于6 998名早产儿的临床因素构建了TR-ROP预测模型，并较为准确地预测了TR-ROP的发生。根据文献检索，本研究是基于亚洲人群开发的TR-ROP预测模型中最大的研究队列，具有较强的说服力与较高的可信度。
本研究存在一定局限性：（1）本研究对象仅包括中国人群，未来需要在不同种族的队列中进一步验证列线图预测模型的泛化能力；（2）仅基于临床因素对TR-ROP进行预测，未来有望结合代谢组学、蛋白组学和影像学等多组学数据提升TR-ROP列线图预测模型的性能；（3）尽管采取了严谨的方法来开发和内部验证该模型，但仍需要在更多的外部数据中进行验证，从而进一步巩固预测结果并提高泛化能力。
