引用本文： 左华欣, 周晓芳, 任晓暾, 施维, 李莉, 余继锋, 彭春霞. 43例中国儿童Ⅰ型唾液酸沉积症眼部与神经系统表现相关性的meta分析. 中华眼底病杂志, 2024, 40(1): 52-57. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20231007-00404 复制
版权信息： ©四川大学华西医院华西期刊社《中华眼底病杂志》版权所有，未经授权不得转载、改编
唾液酸沉积症（SD）是一种极为罕见的常染色体隐性遗传病，主要是由于NEU1基因突变引起唾液酸酶缺失，从而使过度的唾液酸寡糖在细胞内异常蓄积所致[1-2]。根据起病年龄和严重程度不同，SD可分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型SD又称眼底“樱桃红斑”（CS）肌阵挛综合征，多于10～30岁起病，主要表现为进行性肌阵挛、共济失调、视力下降、黄斑CS等。Ⅱ型SD多于出生时即发病，常在1岁内死亡[3-4]。Ⅰ型SD发病早期中枢神经性系统症状缺少特异性，常常误诊或漏诊。眼底CS发生率高且具有特异性，可能是诊断的重要体征。由于SD发病率极低，难以进行大样本流行病学研究。因此，我们采用系统评价方法，对中国儿童SD眼部表现及神经系统表现进行整理，分析其发病的人口学特征以及眼部CS对SD诊断的价值，并对眼底CS与神经系统损伤严重性进行meta分析，以期为该病临床诊断及研究提供指导。现将结果报道如下。
1 资料和方法
1.1 文献来源和检索策略
以“中国”、“唾液酸沉积症”、“Sialidosis”、“Sialidoses”、“China”为中英文检索词，在中国知网、万方科技期刊全文数据库、美国国立医学图书馆医学数据库PubMed进行检索。检索时间为建库至2023年5月。
1.2 纳入、排除标准
纳入标准：（1）研究对象符合SD诊断标准[5-6]：依据致病基因遗传学检测结果，并结合肌阵挛、共济失调、癫痫等典型临床症状及中枢神经系统影像学检查确诊；（2）病例均来自中国，且资料完整，具有详细的眼底描述。排除标准：不符合上述要求或病例来自其他国家、发病年龄＞18岁，或伴有其他原发性眼部疾病或手术史。
1.3 数据处理
提取以下信息：（1）作者姓名；（2）出版年份；（3）例数；（4）平均年龄；（5）眼部临床表现包括视力下降、视神经萎缩、眼底CS、眼部其他表现；（6）神经系统包括肌阵挛、共济失调、癫痫；（7）光相干断层扫描（OCT）、视觉诱发电位（VEP）、视野、颅脑核磁共振成像（MRI）、脑电图、肌电图异常表现，有以上异常表现记录为阳性，反之记录为阴性；病例或文献中未记录为零（不参与发生率计算）。记录不同神经系统表现（肌阵挛、共济失调及癫痫）和患儿眼底检查有（+）无（−）CS表现，并据此分为有CS+组、CS−组。对比分析眼底CS发生与神经系统表现的相关性。
1.4 质量评价
根据澳大利亚循证卫生保健中心（JBI）质量评价量表[7-8]对文献质量进行评价。其中，病例报告质量评价工具包括8个条目，病例系列研究质量评价工具包括10个条目，均采用“是”、“否”、“不清楚”及“不适用”作答。若答案为“是”，该项得分为1分；若答案为“否”、“不清楚”或“不适用”，则该项得0分。共计12分。
1.5 统计分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件行统计学分析。无法行meta分析的个案病例，进行汇总描述。CS+组和CS−组存在例数计算相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）。对纳入研究进行异质性检验，若P≥0.1或I2＜50%，则纳入的各研究无异质性，数据分析采用固定效应模型；反之则采用随机效应模型。
2 结果
根据检索策略初步检索到相关文献68篇，经过阅读标题和摘要排除与本研究内容无关或重复文献40篇；经全文阅读后，排除信息不完整或信息不符文献7篇，综述性文献4篇。最终纳入17篇文献[9-25]进行分析，其中中文、英文文献分别为7、10篇，JBI质量评分5～10分（表1）。
表1
儿童Ⅰ型SD患者人口学特征及临床表现
17篇文献共计43例。其中，男性28例，女性15例；发病年龄5～18岁，中位数12岁。眼部表现为视力下降、眼底CS、视神经萎缩分别为37（90.2%，37/41；无记录2例）、 24（55.8%，24/43）、7（70.0%，7/10；无记录33例）例，伴眼球震颤、晶状体点状混浊分别为4、7例；OCT、VEP、视野检查异常分别为12（80.0%，12/15；无记录28例）、21（91.3%，21/23；无记录20例）、10（66.7%，10/15；无记录28例）例。神经系统表现为肌阵挛、共济失调、癫痫分别为42（97.7%，42/43）、39（95.1%，39/41；无记录2例）、32（91.4%，32/35；无记录8例）例；颅脑MRI、脑电图、肌电图检查异常分别为13（52.0%，13/25；无记录18例）、9（60%，9/15；无记录28例）、4（50.0%，4/8；无记录35例）例。CS+组、CS−组分别为24（55.8%，24/43）、19（44.2%，19/43）例（表1）。
CS+组24例患者中，男性15例，女性9例；发病年龄12（10.0～14.0）岁，中位数12岁。CS−组19例患者中，男性13例，女性6例；发病年龄13（9.5～15.0）岁，中位数13岁。CS+组、CS−组肌阵挛者分别为24（100.0%，24/24）、18（94.7%，18/19）例；共济失调者分别为23（95.8%，23/24）、16（94.1%，16/17）例；癫痫者分别为20（100.0%，20/20）、12（80.0%，12/15）例。CS+组癫痫发生率较CS−组明显增高（表2）。
表2
儿童Ⅰ型SD患者伴或不伴CS者神经系统异常发生率比较
17篇文献中，5篇文献同时纳入CS+、CS−患儿共计24例。固定效应模型分析结果显示，CS+组、CS−组患儿肌阵挛或共济失调（RR=1.13，95%CI 0.79～1.63，P=0.49）、癫痫（RR=1.13，95%CI 0.84～2.06，P=0.24）发生率比较，差异均无统计学意义。各研究间无异质性（肌阵挛或共济失调为I2=0%，P=0.82；癫痫为I2=0%，P=0.75）（表3）。
表3
儿童Ⅰ型SD患者不同神经系统症状与发生眼底CS的meta分析结果
3 讨论
SD是一种罕见的神经代谢类疾病。根据发病年龄和临床症状分为两型，Ⅰ型发病年龄多在10岁之后[26]。最常见临床表现为肌阵挛、癫痫发作、共济失调，但颅脑MRI异常相对少见，因缺乏特异性常常造成误诊或漏诊[11]；患儿早期可因视力下降就诊于眼科，既往报道发生率达68.4%[2]。Ⅱ型患儿出生时已发病，表现为面部粗糙、肝胆脾肿大、骨骼异常、脊柱畸形及严重发育迟缓，通常在1岁内死亡[3-4]。目前临床尚无有效治疗方法，多以对症治疗为主，如氯硝西泮、左乙拉西坦等治疗癫痫症状[13]。酶的替代治疗、骨髓移植、干细胞移植及基因治疗均在试验阶段[26]。特别是NEU1G227R- 和NEU1V275A/R347Q-基因突变导致的自噬体-溶酶体缺陷通路的研究，可能为SD的治疗提供新的药物靶点[4]。
本组43例Ⅰ型SD患儿均经基因检查确诊，男性多发，发病年龄5～18岁，中位数12岁。97.7%、95.1%、91.4%的患儿分别表现为肌阵挛、共济失调、癫痫发作；52.0%的患儿颅脑MRI异常，90.2%、55.8%的患儿分别伴有视力下降、眼底CS。Fan等[11]分析46例来自18项研究的SD患者，发病年龄（15.5±5.5）岁，最常见症状为肌阵挛（100.0%）、共济失调（88.3%）、癫痫（72.5%）、眼底CS（48.9%），与本研究结果近似。吕瑞娟等[27]纳入77例全球范围内发表的Ⅰ型SD患者数据，发病年龄（10.8±2.7）岁，最常见症状为肌阵挛（96.0%），其次是共济失调（94.3%）和视力模糊（67.2%），眼底CS发生率为54.2%。与本研究比较，其发病年龄更低，可能与人群不同或地区医疗条件差确诊年龄晚有关；与以上研究比较，本组患儿视力受损比例较低，可能是由于研究人群不同基因突变位点不同或对视力受损的评价标准不同所致。
眼底CS是Ⅰ型SD的眼部特征性表现，但也可出现在Ⅱ型中[18]。CS发生机制可能是唾液酸化代谢产物沉积在中心凹周围区域的神经节细胞层中，导致中心凹周围神经节细胞透明度下降而呈现白色外观，中心凹缺乏细胞层而透出脉络膜红色，在白色背景下呈“樱桃红”改变[18]。眼底CS这一特殊表现在临床上非常有辨识度和特异性，本研究与既往研究结果其发生率均在50%以上[5]。发病早的患者更容易出现眼底CS[1]，随着病程进展也可能在病程中消失[28]，或在发病后20年[29]或视力损伤后近17年才出现[10]。另外，眼底CS还见于神经节苷脂沉积症、神经元蜡样脂褐质沉积症、A型尼曼-匹克病、戈谢病、黏多糖病等。但这些疾病均有各自特点，临床上较容易鉴别[30-31]。这提示，眼底CS对临床诊断SD具有较高价值，是确诊SD的重要线索。
阵发性肌阵挛、共济失调、癫痫发作是进行性神经系统损伤恶化的临床表现。本研究发现伴有眼底CS的患儿其肌阵挛、共济失调和癫痫发生率较不伴CS的患儿高，尤其是癫痫最为明显。尽管meta分析5篇文献的结果显示，眼底CS发生与上述神经系统症状无相关性，但可能的原因是样本量较少所致。黄斑部神经节细胞密度相对较高，参与中枢系统的视觉信息传递。OCT提示SD伴眼底CS的患者其黄斑有唾液酸沉积在神经节细胞层[21]，进一步加重神经节细胞损伤和丢失。既往文献报道，伴有癫痫的SD患者脑电图常出现多棘波和多棘-慢波，头颅MRI显示大脑皮质萎缩或小脑萎缩[15-16, 24]。Lu等[15]发现Ⅰ型SD患者颅脑后部皮质受损最严重位于枕叶和颞叶。作者认为Ⅰ型SD患者出现大脑微结构损伤，最初发生在后部视觉区域，随病情加重向更广泛大脑功能区域扩展。癫痫发作可能提示病变范围增加或病情加重。因此，眼底CS的出现，可能是神经系统损伤严重的表现。
由于儿童SD极为罕见，多数文献仅为个案报道，本研究仅对5篇文献进行meta分析，可能存在一定选择偏倚，且并非所有报道的患儿都能提供完整的临床资料，可能对结论造成一定影响。因此，期待未来纳入更多样本对照资料以验证本研究结论。
唾液酸沉积症（SD）是一种极为罕见的常染色体隐性遗传病，主要是由于NEU1基因突变引起唾液酸酶缺失，从而使过度的唾液酸寡糖在细胞内异常蓄积所致[1-2]。根据起病年龄和严重程度不同，SD可分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型SD又称眼底“樱桃红斑”（CS）肌阵挛综合征，多于10～30岁起病，主要表现为进行性肌阵挛、共济失调、视力下降、黄斑CS等。Ⅱ型SD多于出生时即发病，常在1岁内死亡[3-4]。Ⅰ型SD发病早期中枢神经性系统症状缺少特异性，常常误诊或漏诊。眼底CS发生率高且具有特异性，可能是诊断的重要体征。由于SD发病率极低，难以进行大样本流行病学研究。因此，我们采用系统评价方法，对中国儿童SD眼部表现及神经系统表现进行整理，分析其发病的人口学特征以及眼部CS对SD诊断的价值，并对眼底CS与神经系统损伤严重性进行meta分析，以期为该病临床诊断及研究提供指导。现将结果报道如下。
1 资料和方法
1.1 文献来源和检索策略
以“中国”、“唾液酸沉积症”、“Sialidosis”、“Sialidoses”、“China”为中英文检索词，在中国知网、万方科技期刊全文数据库、美国国立医学图书馆医学数据库PubMed进行检索。检索时间为建库至2023年5月。
1.2 纳入、排除标准
纳入标准：（1）研究对象符合SD诊断标准[5-6]：依据致病基因遗传学检测结果，并结合肌阵挛、共济失调、癫痫等典型临床症状及中枢神经系统影像学检查确诊；（2）病例均来自中国，且资料完整，具有详细的眼底描述。排除标准：不符合上述要求或病例来自其他国家、发病年龄＞18岁，或伴有其他原发性眼部疾病或手术史。
1.3 数据处理
提取以下信息：（1）作者姓名；（2）出版年份；（3）例数；（4）平均年龄；（5）眼部临床表现包括视力下降、视神经萎缩、眼底CS、眼部其他表现；（6）神经系统包括肌阵挛、共济失调、癫痫；（7）光相干断层扫描（OCT）、视觉诱发电位（VEP）、视野、颅脑核磁共振成像（MRI）、脑电图、肌电图异常表现，有以上异常表现记录为阳性，反之记录为阴性；病例或文献中未记录为零（不参与发生率计算）。记录不同神经系统表现（肌阵挛、共济失调及癫痫）和患儿眼底检查有（+）无（−）CS表现，并据此分为有CS+组、CS−组。对比分析眼底CS发生与神经系统表现的相关性。
1.4 质量评价
根据澳大利亚循证卫生保健中心（JBI）质量评价量表[7-8]对文献质量进行评价。其中，病例报告质量评价工具包括8个条目，病例系列研究质量评价工具包括10个条目，均采用“是”、“否”、“不清楚”及“不适用”作答。若答案为“是”，该项得分为1分；若答案为“否”、“不清楚”或“不适用”，则该项得0分。共计12分。
1.5 统计分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件行统计学分析。无法行meta分析的个案病例，进行汇总描述。CS+组和CS−组存在例数计算相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）。对纳入研究进行异质性检验，若P≥0.1或I2＜50%，则纳入的各研究无异质性，数据分析采用固定效应模型；反之则采用随机效应模型。
2 结果
根据检索策略初步检索到相关文献68篇，经过阅读标题和摘要排除与本研究内容无关或重复文献40篇；经全文阅读后，排除信息不完整或信息不符文献7篇，综述性文献4篇。最终纳入17篇文献[9-25]进行分析，其中中文、英文文献分别为7、10篇，JBI质量评分5～10分（表1）。
表1
儿童Ⅰ型SD患者人口学特征及临床表现
17篇文献共计43例。其中，男性28例，女性15例；发病年龄5～18岁，中位数12岁。眼部表现为视力下降、眼底CS、视神经萎缩分别为37（90.2%，37/41；无记录2例）、 24（55.8%，24/43）、7（70.0%，7/10；无记录33例）例，伴眼球震颤、晶状体点状混浊分别为4、7例；OCT、VEP、视野检查异常分别为12（80.0%，12/15；无记录28例）、21（91.3%，21/23；无记录20例）、10（66.7%，10/15；无记录28例）例。神经系统表现为肌阵挛、共济失调、癫痫分别为42（97.7%，42/43）、39（95.1%，39/41；无记录2例）、32（91.4%，32/35；无记录8例）例；颅脑MRI、脑电图、肌电图检查异常分别为13（52.0%，13/25；无记录18例）、9（60%，9/15；无记录28例）、4（50.0%，4/8；无记录35例）例。CS+组、CS−组分别为24（55.8%，24/43）、19（44.2%，19/43）例（表1）。
CS+组24例患者中，男性15例，女性9例；发病年龄12（10.0～14.0）岁，中位数12岁。CS−组19例患者中，男性13例，女性6例；发病年龄13（9.5～15.0）岁，中位数13岁。CS+组、CS−组肌阵挛者分别为24（100.0%，24/24）、18（94.7%，18/19）例；共济失调者分别为23（95.8%，23/24）、16（94.1%，16/17）例；癫痫者分别为20（100.0%，20/20）、12（80.0%，12/15）例。CS+组癫痫发生率较CS−组明显增高（表2）。
表2
儿童Ⅰ型SD患者伴或不伴CS者神经系统异常发生率比较
17篇文献中，5篇文献同时纳入CS+、CS−患儿共计24例。固定效应模型分析结果显示，CS+组、CS−组患儿肌阵挛或共济失调（RR=1.13，95%CI 0.79～1.63，P=0.49）、癫痫（RR=1.13，95%CI 0.84～2.06，P=0.24）发生率比较，差异均无统计学意义。各研究间无异质性（肌阵挛或共济失调为I2=0%，P=0.82；癫痫为I2=0%，P=0.75）（表3）。
表3
儿童Ⅰ型SD患者不同神经系统症状与发生眼底CS的meta分析结果
3 讨论
SD是一种罕见的神经代谢类疾病。根据发病年龄和临床症状分为两型，Ⅰ型发病年龄多在10岁之后[26]。最常见临床表现为肌阵挛、癫痫发作、共济失调，但颅脑MRI异常相对少见，因缺乏特异性常常造成误诊或漏诊[11]；患儿早期可因视力下降就诊于眼科，既往报道发生率达68.4%[2]。Ⅱ型患儿出生时已发病，表现为面部粗糙、肝胆脾肿大、骨骼异常、脊柱畸形及严重发育迟缓，通常在1岁内死亡[3-4]。目前临床尚无有效治疗方法，多以对症治疗为主，如氯硝西泮、左乙拉西坦等治疗癫痫症状[13]。酶的替代治疗、骨髓移植、干细胞移植及基因治疗均在试验阶段[26]。特别是NEU1G227R- 和NEU1V275A/R347Q-基因突变导致的自噬体-溶酶体缺陷通路的研究，可能为SD的治疗提供新的药物靶点[4]。
本组43例Ⅰ型SD患儿均经基因检查确诊，男性多发，发病年龄5～18岁，中位数12岁。97.7%、95.1%、91.4%的患儿分别表现为肌阵挛、共济失调、癫痫发作；52.0%的患儿颅脑MRI异常，90.2%、55.8%的患儿分别伴有视力下降、眼底CS。Fan等[11]分析46例来自18项研究的SD患者，发病年龄（15.5±5.5）岁，最常见症状为肌阵挛（100.0%）、共济失调（88.3%）、癫痫（72.5%）、眼底CS（48.9%），与本研究结果近似。吕瑞娟等[27]纳入77例全球范围内发表的Ⅰ型SD患者数据，发病年龄（10.8±2.7）岁，最常见症状为肌阵挛（96.0%），其次是共济失调（94.3%）和视力模糊（67.2%），眼底CS发生率为54.2%。与本研究比较，其发病年龄更低，可能与人群不同或地区医疗条件差确诊年龄晚有关；与以上研究比较，本组患儿视力受损比例较低，可能是由于研究人群不同基因突变位点不同或对视力受损的评价标准不同所致。
眼底CS是Ⅰ型SD的眼部特征性表现，但也可出现在Ⅱ型中[18]。CS发生机制可能是唾液酸化代谢产物沉积在中心凹周围区域的神经节细胞层中，导致中心凹周围神经节细胞透明度下降而呈现白色外观，中心凹缺乏细胞层而透出脉络膜红色，在白色背景下呈“樱桃红”改变[18]。眼底CS这一特殊表现在临床上非常有辨识度和特异性，本研究与既往研究结果其发生率均在50%以上[5]。发病早的患者更容易出现眼底CS[1]，随着病程进展也可能在病程中消失[28]，或在发病后20年[29]或视力损伤后近17年才出现[10]。另外，眼底CS还见于神经节苷脂沉积症、神经元蜡样脂褐质沉积症、A型尼曼-匹克病、戈谢病、黏多糖病等。但这些疾病均有各自特点，临床上较容易鉴别[30-31]。这提示，眼底CS对临床诊断SD具有较高价值，是确诊SD的重要线索。
阵发性肌阵挛、共济失调、癫痫发作是进行性神经系统损伤恶化的临床表现。本研究发现伴有眼底CS的患儿其肌阵挛、共济失调和癫痫发生率较不伴CS的患儿高，尤其是癫痫最为明显。尽管meta分析5篇文献的结果显示，眼底CS发生与上述神经系统症状无相关性，但可能的原因是样本量较少所致。黄斑部神经节细胞密度相对较高，参与中枢系统的视觉信息传递。OCT提示SD伴眼底CS的患者其黄斑有唾液酸沉积在神经节细胞层[21]，进一步加重神经节细胞损伤和丢失。既往文献报道，伴有癫痫的SD患者脑电图常出现多棘波和多棘-慢波，头颅MRI显示大脑皮质萎缩或小脑萎缩[15-16, 24]。Lu等[15]发现Ⅰ型SD患者颅脑后部皮质受损最严重位于枕叶和颞叶。作者认为Ⅰ型SD患者出现大脑微结构损伤，最初发生在后部视觉区域，随病情加重向更广泛大脑功能区域扩展。癫痫发作可能提示病变范围增加或病情加重。因此，眼底CS的出现，可能是神经系统损伤严重的表现。
由于儿童SD极为罕见，多数文献仅为个案报道，本研究仅对5篇文献进行meta分析，可能存在一定选择偏倚，且并非所有报道的患儿都能提供完整的临床资料，可能对结论造成一定影响。因此，期待未来纳入更多样本对照资料以验证本研究结论。
