引用本文： 樊嘉雯, 唐诺, 宣懿, 余建, 王克岩, 邬海翔, 常青, 王敏. 新型冠状病毒感染后急性黄斑神经视网膜病变临床及多模式影像特征分析. 中华眼底病杂志, 2023, 39(9): 728-734. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230302-00100 复制
急性黄斑神经视网膜病变（AMN）是一类临床少见的视网膜和微血管功能异常疾病，以突发中心或旁中心暗点、黄斑区楔形或“花瓣样”暗红棕色病灶为特征[1-3]。其好发于年轻健康女性，部分与口服避孕药物相关，可导致患者一过性或永久性视力损害[4]。AMN病因包括前驱的呼吸系统或流感样疾病，随后发生视网膜深层毛细血管丛（DCP）缺血[3]。Liu等[5]研究发现，AMN患者黄斑外核层和外丛状层呈强反射，同时DCP血流密度降低。严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒感染（COVID-19）主要累及呼吸系统，部分感染者发病初期伴随发热可出现视力下降等眼部症状，包括角结膜炎、巩膜炎、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎等[6]。随着COVID-19流行爆发，包括AMN在内的COVID-19相关视网膜病变相关报道逐步增多[7-8]。本研究回顾分析了一组COVID-19相关AMN患者的临床和多模式影像特征，现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性研究。2022年12月20日至2023年1月17日于复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科就诊的COVID-19相关AMN患者29例58只眼纳入本研究。患者发病前或发病时均有高热（体温＞37.8 ℃）伴咳嗽、无力、咽痛、鼻塞等流感样症状。自述抑郁症、有脑供血不足病史者各1例；因肾母细胞瘤于幼年切除一侧肾脏者1例。其余患者既往身体健康且无明显全身系统性疾病；无特殊药物使用病史。女性患者均无口服避孕药物史。
纳入标准：（1）眼部症状出现前14 d内COVID-19聚合酶链反应检测或快速抗原检测呈阳性；（2）既往无眼部疾病史，本次急性起病；（3）主述视物遮挡感或视物模糊；（4）红外眼底照相（IR）可见典型中心凹旁楔形或“花瓣样”病灶；（5）光相干断层扫描（OCT）可见典型中心凹、旁中心凹“豆苗”征，即自视网膜色素上皮（RPE）层，穿过椭圆体带（EZ）、嵌合体带（IZ）以及外界膜，至外核层和外丛状层（OPL）的强信号病灶，病灶形似自外层向内层竖直发散生长，形态酷似培育中的豆苗（图1）。
图1
新型冠状病毒感染相关急性黄斑神经视网膜病变光相干断层扫描中心凹“豆苗”征示意图 中心凹强信号病灶自视网膜色素上皮层穿过EZ、IZ、外界膜至外核层和外丛状层，EZ、IZ、外界膜信号中断，病灶整体形态自视网膜外层向内层竖直发散生长，酷似培育中的豆苗 EZ：椭圆体带；IZ：嵌合体带
所有患眼均行最佳矫正视力（BCVA）、医学验光、间接检眼镜、眼底彩色照相、IR、短波长自身荧光（SW-AF）、近红外自身荧光（NIR-AF）、OCT、OCT血管成像（OCTA）检查。BCVA检查采用小数视力表进行，统计分析时换算成最小分辨角对数（logMAR）视力。采用视微影像VG200D OCTA仪行OCT、OCTA检查，观察视网膜各层组织结构和血管分布；测量视网膜DCP、中层毛细血管丛（ICP）的血流密度。DCP定义为内核层至OPL之间的毛细血管；ICP定义为神经纤维层至内核层之间的毛细血管。Bruch膜至OPL为外层视网膜。
所有患者初诊后均给予改善微循环药物口服治疗，其中联合小剂量糖皮质激素口服12例。首诊后随访1～3个月，完成1个月随访共19例38只眼，完成3个月随访者10例20只眼。病情好转定义为：（1）BCVA提高≥0.1；（2）初诊时BCVA≥1.0者，以眼前黑斑遮挡或视物遮挡感症状改善为好转依据。观察患眼视网膜层次结构及DCP、ICP血流密度的变化。
采用Prism 9软件行统计学分析处理。计量数值以均数±标准差（x±s）表示。两组间BCVA比较采用非配对t检验；多组间BCVA比较采用单因素方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
29例患者中，男性9例18只眼，女性20例40只眼；均为双眼发病。年龄（29.9±9.5）（12～47）岁。其中，年龄＜20岁5例、20～40岁20例、＞40岁4例。主诉高热后急性视力下降、视物模糊、眼前遮挡感28例。患者出现高热至眼部症状出现时间间隔为（2.52±2.01）（0～8 ）d，其中COVID-19致高热后7 d突发左眼痛伴视物不清1例，除该例眼痛患者外，其余患者首发症状均为单眼或双眼无痛性视物暗点或视物遮挡感伴视物模糊。所有患者均无肺炎或其他COVID-19引起的全身系统性异常。
58只眼中，小数视力BCVA＜0.1、0.1～0.5、＞0.5者分别为6、17、35只眼。高度近视（近视屈光度≥6 D）、非高度近视（近视屈光度＜6 D）分别为12、46只眼，其logMAR BCVA分别为0.38±0.47、0.33±0.41；高度近视、非高度近视者logMAR BCVA比较，差异无统计学意义（t=0.398，P=0.693）。
58只眼中，眼前节出现相对性传入性瞳孔障碍（+）2只眼（眼底见视盘水肿）；未见明显异常56只眼。所有患眼黄斑区可见深红棕色楔形或“花瓣样”斑片状病灶，大小不一（图2A），其中合并视网膜棉绒斑、视盘水肿、黄斑旁视网膜分支静脉阻塞分别为5、2、1只眼。IR检查，中心凹或旁中心凹楔形或类楔形，或“花瓣样”斑片状暗区，大小不等，边界清晰，可多发或单发（图2B），急性期病灶可见斑驳样暗区被点状强反射信号区包围（图2C）。SW-AF检查，未见明显异常39只眼，与IR一致的弱自身荧光暗区（图2D）19只眼；NIR-AF检查，可见点状或片状自身荧光暗区（图2E）。
图2
新型冠状病毒感染相关急性黄斑神经视网膜病变患者眼部检查像 2A示炫彩彩色眼底像，黄斑区暗红色斑片状病灶；2B示红外眼底像，黄斑区楔形、“花瓣样”病灶暗区；2C示IR像，急性期可见黄斑区斑驳样暗区被点状强反射信号区包围；2D示SW-AF像，与红外眼底像形态一致的自身荧光暗区；2E示NIR-AF像，与IR、SW-AF像形态一致的自身荧光暗区 IR：红外眼底照相；SW-AF：短波长自身荧光；NIR-AF：近红外自身荧光
OCT检查，急性期IR弱信号病灶相对应区域自RPE层垂直向上扩散的强信号改变，呈典型“豆苗”征，可单灶或多灶（图3A，3B）。随访25 d后，“豆苗”征消失，病灶范围减小，RPE层、OPL和外核层结构趋于清晰，仅病灶处EZ欠连续（图3C）。横断面OCT（en-face OCT）检查，发病早期（病程3 d）中心凹RPE-Bruch膜-脉络膜毛细血管复合体层呈斑驳样强反射信号（图3D）；进展期（病程11 d）无明显变化（图3E）。
图3
新型冠状病毒感染相关急性黄斑神经视网膜病变患者OCT和en-face OCT像 3A示OCT像，EZ向外层和内层视网膜突起，呈向上发展的“豆苗”征；3B示OCT像，“豆苗”征病灶呈多灶性；3C示图3A同眼随访25 d时OCT像，黄斑区EZ丢失，“豆苗”征消失；3D示病程3 d时en-face OCT像，中心凹RPE-Bruch膜-脉络膜复合体层斑驳样不均匀弱信号暗区；3E示病程11 d时en-face OCT像，RPE-Bruch膜-脉络膜复合体层未见明显异常 OCT：光相干断层扫描；en-face：横断面；EZ：椭圆体带；RPE：视网膜色素上皮
OCTA检查，58只眼中，DCP血流密度降低50只眼（86.2%，50/58），范围与IR和眼底彩色照相病灶一致（图4A，4B）；en-face OCT显示ICP病灶暗区范围与IR一致（图4C）。BCVA≤0.5的23只眼中，DCP血流密度降低22只眼（95.7%，22/23），其中BCVA较差的15只眼（平均BCVA仅为0.1左右，logMAR BCVA 1.02±0.24），同时检测出ICP血流密度降低（图4D），但降低幅度小于DCP。
图4
新型冠状病毒感染相关急性黄斑神经视网膜病变患者眼部检查像 4A示炫彩彩色眼底像，黄斑区见多灶性暗棕色楔形病灶，呈“花瓣样”；4B示OCTA像，与黄斑区病灶相对应的DCP血流密度降低；4C示en-face OCT像，外层视网膜可见与彩色眼底像一致的病灶暗区；4D示OCTA像，ICP血流密度降低不明显 OCT：光相干断层扫描；OCTA：OCT血管成像；en-face：横断面；DCP：深层毛细血管丛；ICP：中层毛细血管丛
初诊后1个月，完成随访的38只眼中，病情好转18只眼（47.4%，18/38）。其中，初诊BCVA＞0.5、0.1～0.5、＜0.1者分别为9（47.4%，9/19）、6（46.2%，6/13）、3（50.0%，3/6）只眼。不同初诊BCVA患眼视力好转程度（logMAR值）比较，差异无统计学意义（F=0.099，P=0.983）。OCTA检查，DCP血流密度均未见明显改善。初诊BCVA≤0.5的23只眼中，初诊后1个月BCVA未见提高3只眼，且主诉症状无好转，其OCTA检查可见黄斑中心凹周围及各象限DCP、ICP血流密度降低范围进一步扩大（图5）；OCT检查，中心凹外层视网膜结构恢复，但EZ缺失范围未见改善；眼底彩色照相检查，病灶未见明显变化。合并棉绒斑的5只眼，初诊后1个月4只眼棉绒斑消失，en-face OCT，可见明显束状神经纤维层缺失，缺失束与初诊时棉绒斑位置一致。初诊后3个月，完成随访的20只眼中，病情较1个月时进一步明显好转14只眼；未见明显变化6只眼。
图5
新型冠状病毒感染相关急性黄斑神经视网膜病变患者OCTA像 5A、5B分别示初诊时DCP、ICP，见中心凹旁多灶性毛细血管血流密度暗区；5C、5D分别示初诊后1个月DCP、ICP，与初诊时比较，DCP、ICP血流密度进一步下降 OCTA：光相干断层扫描血管成像；DCP：深层毛细血管丛；ICP：中层毛细血管丛
完成1个月随访的19例38只眼中，同时给予小剂量糖皮质激素治疗者9例18只眼。随访期间病情好转10只眼（55.6%，10/18）；未见好转8只眼（44.4%，8/18）。未给予糖皮质激素治疗者10例20只眼。随访期间病情好转8只眼（40.0%，8/20）；未见好转12只眼（60.0%，12/20）。糖皮质激素使用者与非使用者病情好转率比较，差异无统计学意义（t=0.945，P=0.351）。糖皮质激素使用者与总体病情好转率比较（47.4%，18/38），差异亦无统计学意义（t=0.575，P=0.575）。
3 讨论
本次COVID-19集中爆发感染前AMN患者临床少见；同时，由于对该疾病认知欠缺，诊断依据和治疗方案的理论基础缺乏，是眼底疾病日常诊疗工作中的空白。因此，2022年底至2023年初COVID-19感染高发时段初期，包括我院在内的各诊疗机构，于第一时间对AMN做出有效诊疗的能力均有欠缺，临床医生需通过完善各类辅助检查以协助诊断，与急性黄斑旁中心中层视网膜病变（PAMM）、急性区域性隐匿性外层视网膜病变（AZOOR）、多发性一过性白点综合征（MEWDS）或视神经炎、视神经缺血等疾病相鉴别，检查时间延长往往会耽误疾病治疗窗口期，增加患者的焦虑感和心理负担，同时，治疗方案也可能出现较大偏差。
从疾病鉴别诊断角度分析，AMN、PAMM的OCT影像学表现类似，均显示视网膜外核层和OPL内强信号，层间结构欠清晰。2021年至2022年，Iovino等[9]对一组AMN、PAMM患者行OCT检查，总结出两者类似病因学因素：即视网膜静脉损伤，导致视网膜深层毛细血管网血流低灌注，进一步引起Müller细胞或光感受器细胞损伤，此损伤可表现在Henle纤维层。Cabral等[10]认为AMN的病因可能为视网膜深层毛细血管在毛细血管网或静脉回流层面损伤，DCP缺血进而导致Henle纤维层长度和方向的改变。Henle纤维层异常最早被描述于黄斑旁毛细血管扩张症中，Henle纤维层包含一束无髓鞘视椎视杆细胞轴突，终止于视网膜OPL中形成突触的椎弓根和小球[11]。Henle纤维层与Müller细胞突起混合在一起，在靠近中心凹部位，由于光感受器向内迁移，同时神经节细胞向外迁移而发生纤维走向的倾斜[12-13]。因此，Henle纤维层异常提示AMN与Müller胶质细胞损伤和光感受器细胞损伤相关。OCTA中，DCP血供与光感受器细胞层相关，ICP血供与Müller细胞相关。由此，我们推论AMN组织学改变中包含Müller细胞和光感受器细胞的损伤，在OCT表现为视网膜光感受器细胞层和Henle纤维层结构与方向的异常，OCTA可表现为DCP和ICP血流密度降低。
本组29例患者发病前100%出现高热，发生高热距离眼部症状出现的时间为（2.52±2.01）d，急性起病，证明AMN的急性损伤期与高热和机体的急性免疫反应相关。因此，我们进一步推论，AMN急性起病早期DCP和ICP血流密度降低可能与免疫系统过度激活引起的细胞因子风暴相关，是机体对血管的一种自身免疫性损伤。本组完成1个月随访的患者中，OCT提示视网膜外层病灶“豆苗”征消退，病灶部位见外层EZ不连续；同时，1例双眼AMN合并单眼视盘水肿患者，随访28 d后，视网膜外层病灶和视盘水肿均消退，证明急性免疫炎症对视网膜微血管的攻击损害并非持续存在。此外，随访中同时观察到3只眼视网膜DCP和ICP血流密度进一步下降，可能由微血管损伤后的血流低灌注引起，血流低灌注状态可能随着血管功能的修复而恢复，也可由于血管壁的不可逆损伤而长期存在，血流低灌注状态可能与患者的视力预后密切相关。
本组58只眼中合并视网膜棉绒斑5只眼。近年国内外文献对COVID-19相关的棉绒斑多有报道[14-15]。棉绒斑是视网膜内形态不一、边界不清的灰白色棉花或绒毛状斑块，是毛细血管前小动脉阻塞后、神经纤维层的微小梗死，常见于糖尿病视网膜病变、高血压性视网膜病变、远达性视网膜病变等。Marinho等[16]描述了与COVID-19相关视网膜棉绒斑和视网膜内出血。Markan等[17]应用频域OCT和OCTA对COVID-19相关视网膜病变中棉绒斑进行了纵向分析。COVID-19感染过程中，SARS-CoV-2进入细胞的主要受体是血管紧张素转换酶2（ACE2），可在人体房水和视网膜中检测到[18]。有学者指出，COVID-19相关视网膜病变中视网膜棉绒斑可能是由于病毒颗粒直接攻击视网膜所致[19]，随访2个月可完全消退。另有学者支持高凝状态和微血栓为潜在病因，随访6个月后棉绒斑完全消退[20-21]。但是，这些研究均未对棉绒斑消失后的视网膜进行多模式影像学观察。本研究结果显示，COVID-19相关AMN合并视网膜棉绒斑共5只眼，初诊后1个月随访4只眼棉绒斑消退，相应病灶部位眼底彩色照相未见明显异常，en-face OCT可见神经纤维层呈束状缺失，其范围远大于原棉绒斑病灶范围。这提示疾病对视网膜神经轴浆流的影响，这种神经纤维层梗死缺失可能由毛细血管前小动脉在急性病毒感染损伤后，出现长期低灌注状态引起，并且由于血供持续不足而难以恢复。这一发现也对应了DCP、ICP血流密度在AMN急性损伤后1个月持续降低的现象，该结果提示COVID-19相关AMN视网膜深层缺血的概率为86.2%，微血管急性免疫损伤后持续性血流低灌注状态是可能的原因。
COVID-19爆发前，口服避孕药物为女性AMN的高危因素[3]。但这一高危因素在我国育龄期女性人群中并不常见，相较于欧美国家育龄期女性高达16.3%，最高达40.0%的药物避孕使用率，我国仅为1.2%[22]，因此未成为本轮COVID-19相关AMN的病因影响因素。本组29例患者中，除1例自述抑郁症、1例因肾母细胞瘤于幼年切除一侧肾脏、1例自述有脑供血不足病史外，其余患者既往均健康且否认高血压、糖尿病等全身系统性疾病史。但本研究未对就诊患者进行血压值检测，是本研究的不足之一。根据多模式影像结果和可能的病因学分析，我们推测AMN初发的急性窗口期给予患者口服糖皮质激素治疗，可能具有抑制免疫炎症，抑制细胞因子风暴进而减少早期急性血管损伤的作用；随访25～40 d后，视力改善情况与是否口服糖皮质激素治疗无明显相关性，症状是否好转与初诊时患眼视力也无明显相关性，提示COVID-19相关AMN具有自限性的可能性大。
本研究对COVID-19感染后AMN的诊断、治疗和预后提供临床依据和的诊疗思路。长期预后、疾病转归以及患眼视网膜微循环（DCP、ICP）的血供改变仍需增加随访时间，完善随访数据和相关统计学分析。
急性黄斑神经视网膜病变（AMN）是一类临床少见的视网膜和微血管功能异常疾病，以突发中心或旁中心暗点、黄斑区楔形或“花瓣样”暗红棕色病灶为特征[1-3]。其好发于年轻健康女性，部分与口服避孕药物相关，可导致患者一过性或永久性视力损害[4]。AMN病因包括前驱的呼吸系统或流感样疾病，随后发生视网膜深层毛细血管丛（DCP）缺血[3]。Liu等[5]研究发现，AMN患者黄斑外核层和外丛状层呈强反射，同时DCP血流密度降低。严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒感染（COVID-19）主要累及呼吸系统，部分感染者发病初期伴随发热可出现视力下降等眼部症状，包括角结膜炎、巩膜炎、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎等[6]。随着COVID-19流行爆发，包括AMN在内的COVID-19相关视网膜病变相关报道逐步增多[7-8]。本研究回顾分析了一组COVID-19相关AMN患者的临床和多模式影像特征，现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性研究。2022年12月20日至2023年1月17日于复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科就诊的COVID-19相关AMN患者29例58只眼纳入本研究。患者发病前或发病时均有高热（体温＞37.8 ℃）伴咳嗽、无力、咽痛、鼻塞等流感样症状。自述抑郁症、有脑供血不足病史者各1例；因肾母细胞瘤于幼年切除一侧肾脏者1例。其余患者既往身体健康且无明显全身系统性疾病；无特殊药物使用病史。女性患者均无口服避孕药物史。
纳入标准：（1）眼部症状出现前14 d内COVID-19聚合酶链反应检测或快速抗原检测呈阳性；（2）既往无眼部疾病史，本次急性起病；（3）主述视物遮挡感或视物模糊；（4）红外眼底照相（IR）可见典型中心凹旁楔形或“花瓣样”病灶；（5）光相干断层扫描（OCT）可见典型中心凹、旁中心凹“豆苗”征，即自视网膜色素上皮（RPE）层，穿过椭圆体带（EZ）、嵌合体带（IZ）以及外界膜，至外核层和外丛状层（OPL）的强信号病灶，病灶形似自外层向内层竖直发散生长，形态酷似培育中的豆苗（图1）。
图1
新型冠状病毒感染相关急性黄斑神经视网膜病变光相干断层扫描中心凹“豆苗”征示意图 中心凹强信号病灶自视网膜色素上皮层穿过EZ、IZ、外界膜至外核层和外丛状层，EZ、IZ、外界膜信号中断，病灶整体形态自视网膜外层向内层竖直发散生长，酷似培育中的豆苗 EZ：椭圆体带；IZ：嵌合体带
所有患眼均行最佳矫正视力（BCVA）、医学验光、间接检眼镜、眼底彩色照相、IR、短波长自身荧光（SW-AF）、近红外自身荧光（NIR-AF）、OCT、OCT血管成像（OCTA）检查。BCVA检查采用小数视力表进行，统计分析时换算成最小分辨角对数（logMAR）视力。采用视微影像VG200D OCTA仪行OCT、OCTA检查，观察视网膜各层组织结构和血管分布；测量视网膜DCP、中层毛细血管丛（ICP）的血流密度。DCP定义为内核层至OPL之间的毛细血管；ICP定义为神经纤维层至内核层之间的毛细血管。Bruch膜至OPL为外层视网膜。
所有患者初诊后均给予改善微循环药物口服治疗，其中联合小剂量糖皮质激素口服12例。首诊后随访1～3个月，完成1个月随访共19例38只眼，完成3个月随访者10例20只眼。病情好转定义为：（1）BCVA提高≥0.1；（2）初诊时BCVA≥1.0者，以眼前黑斑遮挡或视物遮挡感症状改善为好转依据。观察患眼视网膜层次结构及DCP、ICP血流密度的变化。
采用Prism 9软件行统计学分析处理。计量数值以均数±标准差（x±s）表示。两组间BCVA比较采用非配对t检验；多组间BCVA比较采用单因素方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
29例患者中，男性9例18只眼，女性20例40只眼；均为双眼发病。年龄（29.9±9.5）（12～47）岁。其中，年龄＜20岁5例、20～40岁20例、＞40岁4例。主诉高热后急性视力下降、视物模糊、眼前遮挡感28例。患者出现高热至眼部症状出现时间间隔为（2.52±2.01）（0～8 ）d，其中COVID-19致高热后7 d突发左眼痛伴视物不清1例，除该例眼痛患者外，其余患者首发症状均为单眼或双眼无痛性视物暗点或视物遮挡感伴视物模糊。所有患者均无肺炎或其他COVID-19引起的全身系统性异常。
58只眼中，小数视力BCVA＜0.1、0.1～0.5、＞0.5者分别为6、17、35只眼。高度近视（近视屈光度≥6 D）、非高度近视（近视屈光度＜6 D）分别为12、46只眼，其logMAR BCVA分别为0.38±0.47、0.33±0.41；高度近视、非高度近视者logMAR BCVA比较，差异无统计学意义（t=0.398，P=0.693）。
58只眼中，眼前节出现相对性传入性瞳孔障碍（+）2只眼（眼底见视盘水肿）；未见明显异常56只眼。所有患眼黄斑区可见深红棕色楔形或“花瓣样”斑片状病灶，大小不一（图2A），其中合并视网膜棉绒斑、视盘水肿、黄斑旁视网膜分支静脉阻塞分别为5、2、1只眼。IR检查，中心凹或旁中心凹楔形或类楔形，或“花瓣样”斑片状暗区，大小不等，边界清晰，可多发或单发（图2B），急性期病灶可见斑驳样暗区被点状强反射信号区包围（图2C）。SW-AF检查，未见明显异常39只眼，与IR一致的弱自身荧光暗区（图2D）19只眼；NIR-AF检查，可见点状或片状自身荧光暗区（图2E）。
图2
新型冠状病毒感染相关急性黄斑神经视网膜病变患者眼部检查像 2A示炫彩彩色眼底像，黄斑区暗红色斑片状病灶；2B示红外眼底像，黄斑区楔形、“花瓣样”病灶暗区；2C示IR像，急性期可见黄斑区斑驳样暗区被点状强反射信号区包围；2D示SW-AF像，与红外眼底像形态一致的自身荧光暗区；2E示NIR-AF像，与IR、SW-AF像形态一致的自身荧光暗区 IR：红外眼底照相；SW-AF：短波长自身荧光；NIR-AF：近红外自身荧光
OCT检查，急性期IR弱信号病灶相对应区域自RPE层垂直向上扩散的强信号改变，呈典型“豆苗”征，可单灶或多灶（图3A，3B）。随访25 d后，“豆苗”征消失，病灶范围减小，RPE层、OPL和外核层结构趋于清晰，仅病灶处EZ欠连续（图3C）。横断面OCT（en-face OCT）检查，发病早期（病程3 d）中心凹RPE-Bruch膜-脉络膜毛细血管复合体层呈斑驳样强反射信号（图3D）；进展期（病程11 d）无明显变化（图3E）。
图3
新型冠状病毒感染相关急性黄斑神经视网膜病变患者OCT和en-face OCT像 3A示OCT像，EZ向外层和内层视网膜突起，呈向上发展的“豆苗”征；3B示OCT像，“豆苗”征病灶呈多灶性；3C示图3A同眼随访25 d时OCT像，黄斑区EZ丢失，“豆苗”征消失；3D示病程3 d时en-face OCT像，中心凹RPE-Bruch膜-脉络膜复合体层斑驳样不均匀弱信号暗区；3E示病程11 d时en-face OCT像，RPE-Bruch膜-脉络膜复合体层未见明显异常 OCT：光相干断层扫描；en-face：横断面；EZ：椭圆体带；RPE：视网膜色素上皮
OCTA检查，58只眼中，DCP血流密度降低50只眼（86.2%，50/58），范围与IR和眼底彩色照相病灶一致（图4A，4B）；en-face OCT显示ICP病灶暗区范围与IR一致（图4C）。BCVA≤0.5的23只眼中，DCP血流密度降低22只眼（95.7%，22/23），其中BCVA较差的15只眼（平均BCVA仅为0.1左右，logMAR BCVA 1.02±0.24），同时检测出ICP血流密度降低（图4D），但降低幅度小于DCP。
图4
新型冠状病毒感染相关急性黄斑神经视网膜病变患者眼部检查像 4A示炫彩彩色眼底像，黄斑区见多灶性暗棕色楔形病灶，呈“花瓣样”；4B示OCTA像，与黄斑区病灶相对应的DCP血流密度降低；4C示en-face OCT像，外层视网膜可见与彩色眼底像一致的病灶暗区；4D示OCTA像，ICP血流密度降低不明显 OCT：光相干断层扫描；OCTA：OCT血管成像；en-face：横断面；DCP：深层毛细血管丛；ICP：中层毛细血管丛
初诊后1个月，完成随访的38只眼中，病情好转18只眼（47.4%，18/38）。其中，初诊BCVA＞0.5、0.1～0.5、＜0.1者分别为9（47.4%，9/19）、6（46.2%，6/13）、3（50.0%，3/6）只眼。不同初诊BCVA患眼视力好转程度（logMAR值）比较，差异无统计学意义（F=0.099，P=0.983）。OCTA检查，DCP血流密度均未见明显改善。初诊BCVA≤0.5的23只眼中，初诊后1个月BCVA未见提高3只眼，且主诉症状无好转，其OCTA检查可见黄斑中心凹周围及各象限DCP、ICP血流密度降低范围进一步扩大（图5）；OCT检查，中心凹外层视网膜结构恢复，但EZ缺失范围未见改善；眼底彩色照相检查，病灶未见明显变化。合并棉绒斑的5只眼，初诊后1个月4只眼棉绒斑消失，en-face OCT，可见明显束状神经纤维层缺失，缺失束与初诊时棉绒斑位置一致。初诊后3个月，完成随访的20只眼中，病情较1个月时进一步明显好转14只眼；未见明显变化6只眼。
图5
新型冠状病毒感染相关急性黄斑神经视网膜病变患者OCTA像 5A、5B分别示初诊时DCP、ICP，见中心凹旁多灶性毛细血管血流密度暗区；5C、5D分别示初诊后1个月DCP、ICP，与初诊时比较，DCP、ICP血流密度进一步下降 OCTA：光相干断层扫描血管成像；DCP：深层毛细血管丛；ICP：中层毛细血管丛
完成1个月随访的19例38只眼中，同时给予小剂量糖皮质激素治疗者9例18只眼。随访期间病情好转10只眼（55.6%，10/18）；未见好转8只眼（44.4%，8/18）。未给予糖皮质激素治疗者10例20只眼。随访期间病情好转8只眼（40.0%，8/20）；未见好转12只眼（60.0%，12/20）。糖皮质激素使用者与非使用者病情好转率比较，差异无统计学意义（t=0.945，P=0.351）。糖皮质激素使用者与总体病情好转率比较（47.4%，18/38），差异亦无统计学意义（t=0.575，P=0.575）。
3 讨论
本次COVID-19集中爆发感染前AMN患者临床少见；同时，由于对该疾病认知欠缺，诊断依据和治疗方案的理论基础缺乏，是眼底疾病日常诊疗工作中的空白。因此，2022年底至2023年初COVID-19感染高发时段初期，包括我院在内的各诊疗机构，于第一时间对AMN做出有效诊疗的能力均有欠缺，临床医生需通过完善各类辅助检查以协助诊断，与急性黄斑旁中心中层视网膜病变（PAMM）、急性区域性隐匿性外层视网膜病变（AZOOR）、多发性一过性白点综合征（MEWDS）或视神经炎、视神经缺血等疾病相鉴别，检查时间延长往往会耽误疾病治疗窗口期，增加患者的焦虑感和心理负担，同时，治疗方案也可能出现较大偏差。
从疾病鉴别诊断角度分析，AMN、PAMM的OCT影像学表现类似，均显示视网膜外核层和OPL内强信号，层间结构欠清晰。2021年至2022年，Iovino等[9]对一组AMN、PAMM患者行OCT检查，总结出两者类似病因学因素：即视网膜静脉损伤，导致视网膜深层毛细血管网血流低灌注，进一步引起Müller细胞或光感受器细胞损伤，此损伤可表现在Henle纤维层。Cabral等[10]认为AMN的病因可能为视网膜深层毛细血管在毛细血管网或静脉回流层面损伤，DCP缺血进而导致Henle纤维层长度和方向的改变。Henle纤维层异常最早被描述于黄斑旁毛细血管扩张症中，Henle纤维层包含一束无髓鞘视椎视杆细胞轴突，终止于视网膜OPL中形成突触的椎弓根和小球[11]。Henle纤维层与Müller细胞突起混合在一起，在靠近中心凹部位，由于光感受器向内迁移，同时神经节细胞向外迁移而发生纤维走向的倾斜[12-13]。因此，Henle纤维层异常提示AMN与Müller胶质细胞损伤和光感受器细胞损伤相关。OCTA中，DCP血供与光感受器细胞层相关，ICP血供与Müller细胞相关。由此，我们推论AMN组织学改变中包含Müller细胞和光感受器细胞的损伤，在OCT表现为视网膜光感受器细胞层和Henle纤维层结构与方向的异常，OCTA可表现为DCP和ICP血流密度降低。
本组29例患者发病前100%出现高热，发生高热距离眼部症状出现的时间为（2.52±2.01）d，急性起病，证明AMN的急性损伤期与高热和机体的急性免疫反应相关。因此，我们进一步推论，AMN急性起病早期DCP和ICP血流密度降低可能与免疫系统过度激活引起的细胞因子风暴相关，是机体对血管的一种自身免疫性损伤。本组完成1个月随访的患者中，OCT提示视网膜外层病灶“豆苗”征消退，病灶部位见外层EZ不连续；同时，1例双眼AMN合并单眼视盘水肿患者，随访28 d后，视网膜外层病灶和视盘水肿均消退，证明急性免疫炎症对视网膜微血管的攻击损害并非持续存在。此外，随访中同时观察到3只眼视网膜DCP和ICP血流密度进一步下降，可能由微血管损伤后的血流低灌注引起，血流低灌注状态可能随着血管功能的修复而恢复，也可由于血管壁的不可逆损伤而长期存在，血流低灌注状态可能与患者的视力预后密切相关。
本组58只眼中合并视网膜棉绒斑5只眼。近年国内外文献对COVID-19相关的棉绒斑多有报道[14-15]。棉绒斑是视网膜内形态不一、边界不清的灰白色棉花或绒毛状斑块，是毛细血管前小动脉阻塞后、神经纤维层的微小梗死，常见于糖尿病视网膜病变、高血压性视网膜病变、远达性视网膜病变等。Marinho等[16]描述了与COVID-19相关视网膜棉绒斑和视网膜内出血。Markan等[17]应用频域OCT和OCTA对COVID-19相关视网膜病变中棉绒斑进行了纵向分析。COVID-19感染过程中，SARS-CoV-2进入细胞的主要受体是血管紧张素转换酶2（ACE2），可在人体房水和视网膜中检测到[18]。有学者指出，COVID-19相关视网膜病变中视网膜棉绒斑可能是由于病毒颗粒直接攻击视网膜所致[19]，随访2个月可完全消退。另有学者支持高凝状态和微血栓为潜在病因，随访6个月后棉绒斑完全消退[20-21]。但是，这些研究均未对棉绒斑消失后的视网膜进行多模式影像学观察。本研究结果显示，COVID-19相关AMN合并视网膜棉绒斑共5只眼，初诊后1个月随访4只眼棉绒斑消退，相应病灶部位眼底彩色照相未见明显异常，en-face OCT可见神经纤维层呈束状缺失，其范围远大于原棉绒斑病灶范围。这提示疾病对视网膜神经轴浆流的影响，这种神经纤维层梗死缺失可能由毛细血管前小动脉在急性病毒感染损伤后，出现长期低灌注状态引起，并且由于血供持续不足而难以恢复。这一发现也对应了DCP、ICP血流密度在AMN急性损伤后1个月持续降低的现象，该结果提示COVID-19相关AMN视网膜深层缺血的概率为86.2%，微血管急性免疫损伤后持续性血流低灌注状态是可能的原因。
COVID-19爆发前，口服避孕药物为女性AMN的高危因素[3]。但这一高危因素在我国育龄期女性人群中并不常见，相较于欧美国家育龄期女性高达16.3%，最高达40.0%的药物避孕使用率，我国仅为1.2%[22]，因此未成为本轮COVID-19相关AMN的病因影响因素。本组29例患者中，除1例自述抑郁症、1例因肾母细胞瘤于幼年切除一侧肾脏、1例自述有脑供血不足病史外，其余患者既往均健康且否认高血压、糖尿病等全身系统性疾病史。但本研究未对就诊患者进行血压值检测，是本研究的不足之一。根据多模式影像结果和可能的病因学分析，我们推测AMN初发的急性窗口期给予患者口服糖皮质激素治疗，可能具有抑制免疫炎症，抑制细胞因子风暴进而减少早期急性血管损伤的作用；随访25～40 d后，视力改善情况与是否口服糖皮质激素治疗无明显相关性，症状是否好转与初诊时患眼视力也无明显相关性，提示COVID-19相关AMN具有自限性的可能性大。
本研究对COVID-19感染后AMN的诊断、治疗和预后提供临床依据和的诊疗思路。长期预后、疾病转归以及患眼视网膜微循环（DCP、ICP）的血供改变仍需增加随访时间，完善随访数据和相关统计学分析。
