引用本文： 姚昱欧, 闫慧超, 黄旅珍, 尹虹. 家族性渗出性玻璃体视网膜病变临床表型的相关因素分析. 中华眼底病杂志, 2023, 39(1): 11-16. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220525-00323 复制
家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）是一种以周边部视网膜血管发育不全为特征的遗传性疾病[1]，具有极强的临床和遗传异质性。其典型临床表现为视网膜周边无血管区及异常血管区，但也可表现为玻璃体积血或视网膜脱离。共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP5）、Wnt受体卷曲蛋白4（FZD4）、Norrie病（NDP）、四旋蛋白12（TSPAN12）、驱动蛋白家族成员11（KIF11）、锌指蛋白408（ZNF408）基因已被公认为可致FEVR基因；近年，连环蛋白β1（CTNNB1）、齿状蛋白家族1（JAG1）基因突变被认为也能导致FEVR样眼底改变[2-3]。目前公认的FEVR致病基因突变仅仅可以解释50%左右的FEVR患者，各研究中FEVR的临床特点和致病基因的关系报道结果各不相同[2,4-6]。本研究回顾分析了一组FEVR患者临床资料，旨在探索FEVR的临床特点及与其遗传学的关系。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性病例系列研究。本研究经北京大学人民医院伦理委员会审核（批准号：2022PHB331）。严格遵循《赫尔辛基宣言》原则，患儿监护人均获知情并签署书面知情同意书。
2012年1月至2021年12月于北京大学人民医院眼科检查确诊的FEVR患者42例84只眼及其一级亲属68名纳入本研究。患者为来自42个无血缘关系家庭的先证者。一级亲属68名中，28例患者的父母56名；9例患者的同胞兄妹12名。
纳入标准：（1）FEVR分期为1～5期[7]。1期：周边视网膜无血管区，但未出现新生血管；2期：周边视网膜无血管伴新生血管；3期：未累及黄斑区的视网膜脱离；4期：累及黄斑区的视网膜脱离；5期：视网膜全脱离。（2）眼底检查至少1只眼存在视网膜血管分支多、血管走行变直、周边部血管呈“毛刷状”、异常血管襻、视网膜内或视网膜前新生血管、周边无血管区。排除早产儿视网膜病变（ROP）、Norrie病。
患者中，男性31例，女性11例；首诊年龄（16.6±33.7）个月（3 d～13岁），中位数1个月。其中，年龄≤3、4～6、7～12个月及13个月～5岁、＞5岁分别为19（45.2%，19/42）、6（14.3%，6/42）、9（21.4%，9/42）、5（11.9%，5/42）、3（7.1%，3/42）例。因眼底筛查发现病变自外院转诊21例，年龄≤3、4、5个月分别为19、1、1例；首诊本院21例。早产儿、足月儿分别为4（9.5%，4/42）、38（90.5%，38/42）例。有FEVR阳性家族史2例（4.8%，2/42）。
年龄＜5岁者，全身麻醉后行间接检眼镜检查，广角数码儿童视网膜成像系统行荧光素眼底血管造影（FFA）检查；≥5岁者，行常规FFA检查。68名一级亲属均行常规眼底检查及FFA检查，其中来自28个家系先证者的父母56名，同胞兄弟姐妹12名。行基因检测26个家系的先证者26例及其一级亲属57名。
采用二代测序技术对已知参与FEVR的LRP5、FZD4、NDP、TSPAN12、KIF11、ZNF408、CTNNB1基因进行高通量测序和分子遗传学分析，确定候选致病基因突变位点（北京迈基诺基因科技股份有限公司）。对其一级亲属进行Sanger验证，通过软件预测，结合家系共分离，参考美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）标准和指南[8]评估基因变异点可能的致病性。根据常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传的遗传规律，确立其遗传类型。详细收集患者病史、家族史、临床表现、眼部影像学检查和基因检测结果等临床资料，以及家系成员的FFA检查结果。依据患者及其父母的眼底表现进行FEVR分期。观察患者临床表现、FEVR分期及相关基因突变类型。
2 结果
42例先证者中，FEVR分期双眼均为1期和（或）2期15例（35.7%，15/42）；1只眼分期≥3期、对侧眼分期1期或2期20例（47.6%，20/42）；双眼分期≥3期7例（16.7%，7/42），其中双眼孔源性视网膜脱离1例。84只眼中，FEVR分期1期或2期、3期或4期、5期分别为50、31、3只眼。分期≥3期的34只眼中，年龄≤3、4～6、7～12个月及1～5岁、＞5岁者分别为10、7、8、5、4只眼（表1）。
表1
不同首诊年龄FEVR分期
早产儿4例中，出生孕周或体重符合早产儿眼底筛查标准者2例，FEVR分期均为1只眼2期，对侧眼4期；基因检测发现致病基因1例；未行基因检测，其父亲眼底检查可见视网膜周边特征性血管改变确诊1例。首诊本院的21例中，首诊症状为斜视或眼球震颤13例（31.0%，13/42），中位年龄12个月（6个月～5岁）；至少1只眼FEVR分期≥3期8例（19.0%，8/42）。不追物4例（9.5%，4/42），中位年龄6个月（5～12个月）。视力相关症状4例（9.5%，4/42），年龄＞3岁。合并高度近视6例（14.3%，6/42）。
行眼底检查的68名先证者一级亲属中，眼底FEVR样改变22名（32.4%，22/68）；FEVR分期均为1期或2期，未进行治疗。行FFA检查的28个家系的56名父母中，父母亲均有眼底FEVR样改变1个家系（家系1）。父母亲眼底检查均正常11个家系（家系2、4、13、15、19、22、23、27、32、36、38）。父亲或母亲眼底正常，另一方眼底FEVR样改变16个家系（家系3、5、10、11、16、17、18、20、21、24～26、29、34、35、39）。同胞兄妹12名中，诊断为FEVR者4例（来自家系1、24、25），其中家系24先证者姐姐诊断为FEVR 4期。家系25先证者大姐诊断为FEVR 4期，二姐诊断为FEVR 2期。
行基因检测的26个家系中，未见明确已知FEVR致病性基因13个家系（50%，13/26）（家系7、10、11、17、19、23、24、26～28、32、33、39）；检出FEVR相关基因的16种变异13个家系（50%，13/26）。携带FEVR致病性基因突变的13个家系中，单基因突变10个家系，其中LRP5（家系2、16、30、36、41、42）、FZD4（家系21、37）、CTNNB1（家系8、38）基因突变分别为6（23.1%，6/26）、2（7.7%，2/26）、2（7.7%，2/26）个家系；来源于父母亲双方的LRP5复合杂合突变1个家系（家系1）；分别来源于父亲NDP基因和母亲LRP5双基因突变1个家系（家系15）；来源于母亲的LRP5和TSPAN12双基因突变1个家系（家系35）。16种FEVR相关基因变异中，LRP5基因突变10种，最常见；CTNNB1、FZD4、NDP、TSPAN12基因突变分别为2、2、1、1种。根据ACMG指南，16种变异中，致病性或疑似致病性突变5种；意义未明突变11种。
42例先证者中，携带致病性FEVR基因13例（31.0%，13/42）（表2）。其中，双眼病变程度基本一致6例（14.3%，6/42）（例序2、4、8、9、11、13）；双眼病变程度不一致7例（16.7%，7/42）（例序1、3、5、6、7、10、12）（表3）。双眼病变程度基本一致的6例中，FEVR分期4期2例（4.8%，2/42），CTNNB1单基因、LRP5和TSPAN12双基因突变各1例；FEVR分期4期，合并双眼孔源性视网膜脱离者1例（2.4%，1/42），为LRP5单基因突变；FEVR分期1期或2期者3例（7.1%，3/42），为LRP5单基因突变。
表2
13例携带FEVR相关致病性基因突变先证者的基因突变相关情况
表3
基因突变和临床分期的关系（眼数）
同一家系中同一基因突变者其眼底表现不同。家系1先证者父母亲及姐姐均携带LRP5基因突变，父亲双眼颞侧周边视网膜血管渗漏，右眼周边无血管区（图1A）；母亲右眼颞侧周边无血管区，末端血管呈“毛刷状”，伴少许荧光素渗漏（图1B）；姐姐双眼颞侧周边无血管区，右眼颞上方周边新生血管团荧光素渗漏（图1C）。家系39先证者及其一级亲属未检测出FEVR相关致病性基因；其父亲FFA检查，双眼颞侧周边视网膜血管分支增多、变直，异常血管襻（图2）。未携带FEVR相关致病基因的13个家系的一级亲属中，眼底表现为FEVR相关视网膜血管特征性改变3个家系。
图1
例序1先证者一级亲属双眼荧光素眼底血管造影像。1A示其父亲右眼，颞侧周边视网膜血管渗漏，周边无血管区；1B示其母亲右眼，颞侧周边无血管区，末端血管呈“毛刷状”，伴少许荧光素渗漏；1C示其姐姐右眼，颞侧周边可见无血管区，右眼颞上方周边可见新生血管团荧光素渗漏
图2
家系39先证者父亲荧光素眼底血管造影像。右眼颞侧周边视网膜血管分支增多、变直，异常血管襻
3 讨论
FEVR眼底表现和ROP极为相似，其病理生理机制也主要为血管发育不良，周边视网膜缺血，眼底均表现为周边无血管区。但FEVR和ROP病情进展速度差异极大，ROP进展快；FEVR常呈慢性进行性改变，患儿早期症状及体征可不明显。本组19例首诊年龄＜3个月的患儿均为出生后常规眼底筛查发现眼底病变就诊，另2例因眼底筛查确诊的患儿年龄分别为4、5个月。FEVR进一步发展可并发玻璃体积血、视网膜脱离或斜视、眼球震颤等。本组患儿以斜视或眼球震颤为首诊症状就诊13例，就诊中位年龄12个月，其中8例患儿至少1只眼达到3期及以上分期，这一结果提示斜视或眼球震颤是6个月龄以上患儿最常见的首诊症状，因此对于临床上表现为斜视或眼球震颤的患者需注意检查眼底。因不追物就诊者4例，而年龄＞3岁的患儿中仅4例因视力相关症状就诊。尽管首诊年龄＜3个月的患儿中FEVR分期3期者9例，而首诊年龄＞3个月的23例患儿中，16例患儿至少1只眼病变分期为3期及以上，该结果一定程度上反映了FEVR病程进展较其他血管类疾病缓慢，如ROP，这可能和FEVR患者周边玻璃体与视网膜粘连异常紧密，一定程度上阻碍了周边血管生成因子的作用有关[9]。同时，患儿确诊年龄越小其病情越轻，尤其是在出生3个月内，多数患儿可能仍停留在FEVR分期1期或2期，激光光凝或玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物治疗即可获得良好视力预后[10-11]。而随着患儿年龄的增长其病变分期逐渐加重。因此，在FEVR的早发现、早诊断、早治疗中，新生儿眼底筛查起到了重要的作用。
家族史是FEVR诊断的重要依据之一。但临床实际工作中，通过问诊很难获取准确的家族史，本组患者中通过问诊获得明确家族史者仅2例（4.76%，2/42），与Kashani等[12]报告的8%较为接近。因此，FEVR诊断不能过度依赖阳性家族史，而需对患者的直系亲属进行详细的眼底检查，尤其是周边部视网膜血管情况。同时，58%的无症状FEVR家系成员可见FEVR分期1期或2期[12]。本研究中32.4%（22/68）的家系成员眼底有FEVR样改变，排除2例出现视网膜脱离者，29.4%家系成员眼底有FEVR改变但无临床症状，均为1期或2期。既往部分研究表明，由于检查设备的局限性，可能导致早期极周边的轻微FEVR改变难以被识别，进而导致部分FEVR患者漏诊[13-15]。Toomes等[16]研究发现，4期或5期FEVR患者的一级亲属尽管有相同的FEVR基因突变，但往往表现为轻度病变或无症状，与本研究结果一致。这一现象可能与遗传修饰的保护或诱发作用有关。FEVR患者双眼临床严重程度的不对称性也是其疾病特点，推测可能是眼胚胎发育期间双眼之间的局部环境差异影响了视网膜血管的发生[4]。
FEVR不仅具有极强的临床异质性，同一家系的不同成员临床表现差异较大，还表现出明显的遗传异质性。不仅相同的基因突变可以导致多种临床表型，相同的临床表型也可由不同的基因突变所致，其原因可能与FEVR致病基因的外显率不完全有关。目前公认的FEVR致病基因包括NDP、FZD4、LRP5、TSPAN12、ZNF408、KIF11基因，但以上基因突变大概能解释50%左右的FEVR患者[17-20]，这意味着还存在未被发现的FEVR新致病基因。近期，CTNNB1、JAG1基因突变被认为也能导致FEVR样眼底改变[3, 21]。本研究共收集到26个家系的基因检测结果，检测出FEVR相关基因的16种变异13个家系（50%，13/26）。既往研究检测出基因突变的几率为38.7%～67.3%[5-6, 22-23]，其中赵培泉教授团队报道FEVR致病性基因的检出率为46%[5]。不同基因的检出率在不同研究中差异较大，中国FEVR相关研究约33.33%的患者具有FZD4基因突变，29.52%为LRP5基因突变[6]。但本研究中FZD4基因突变患者中仅占7.7%，而LRP5基因突变为主要的突变基因，与两项关于中国人群的研究结果一致[2, 24]。
不同的基因突变和FEVR临床表型关系报道结果不一致。LRP5基因编码序列较大，含有23个外显子，因此基因突变几率高；LRP5基因突变被认为是临床表型谱最广的FEVR致病基因，表现为2～5期。LRP5和FZD4基因突变引起的临床表现不对称的可能性更大[22]。而NDP、TSPAN12或KIF11基因突变引起的双眼临床表现则相对对称。在复合杂合变异类型中，LRP5基因突变较多见[2]。本研究家系1先证者为LRP5基因复合杂合变异，分别遗传来自父母亲双方各一个LRP5基因突变位点。既往研究表明，超过一种突变的患者相较于仅有一种突变的患者临床表现或分期更重，可能和两种基因突变之间具有一定的协同作用有关[25]。陈春丽和李筱荣[4]对34个父母双方均携带FEVR相关基因变异的FEVR家系研究进一步验证了多个基因突变具有叠加表型效应这一推论。本研究中3例先证者为双点位基因突变。其中，1例女性患者遗传自母亲来源的LPR5基因突变合并父亲来源的NDP基因突变，由于NDP基因为X连锁遗传，而其父亲眼底正常，该NDP基因突变可能并不致病，患者双眼FEVR分期均为1期；2例患者分别为LRP5基因复合杂合变异和LRP5合并TSPAN12基因变异，患者双眼FEVR分期均为3期以上病变。对于不同基因突变和临床表型之间的关系，未发现固定的内在联系，这和FEVR的高度临床和遗传异质性有关，也提示对于FEVR的遗传学研究还仍需继续深入。
本研究存在的局限性为：（1）样本量小和回顾性研究。（2）FFA检查并非均为广角FFA，尽管对非广角FFA检查通过仔细阅读周边部影像以减少对研究结果的影响，但检查设备的不一致性仍可能带来对判读结果的偏倚。（3）对文献未收录变异主要依赖软件预测及ACMG指南评估，因家系成员缺乏及未行功能学验证，致病性尚需后续进一步确认。
家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）是一种以周边部视网膜血管发育不全为特征的遗传性疾病[1]，具有极强的临床和遗传异质性。其典型临床表现为视网膜周边无血管区及异常血管区，但也可表现为玻璃体积血或视网膜脱离。共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP5）、Wnt受体卷曲蛋白4（FZD4）、Norrie病（NDP）、四旋蛋白12（TSPAN12）、驱动蛋白家族成员11（KIF11）、锌指蛋白408（ZNF408）基因已被公认为可致FEVR基因；近年，连环蛋白β1（CTNNB1）、齿状蛋白家族1（JAG1）基因突变被认为也能导致FEVR样眼底改变[2-3]。目前公认的FEVR致病基因突变仅仅可以解释50%左右的FEVR患者，各研究中FEVR的临床特点和致病基因的关系报道结果各不相同[2,4-6]。本研究回顾分析了一组FEVR患者临床资料，旨在探索FEVR的临床特点及与其遗传学的关系。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性病例系列研究。本研究经北京大学人民医院伦理委员会审核（批准号：2022PHB331）。严格遵循《赫尔辛基宣言》原则，患儿监护人均获知情并签署书面知情同意书。
2012年1月至2021年12月于北京大学人民医院眼科检查确诊的FEVR患者42例84只眼及其一级亲属68名纳入本研究。患者为来自42个无血缘关系家庭的先证者。一级亲属68名中，28例患者的父母56名；9例患者的同胞兄妹12名。
纳入标准：（1）FEVR分期为1～5期[7]。1期：周边视网膜无血管区，但未出现新生血管；2期：周边视网膜无血管伴新生血管；3期：未累及黄斑区的视网膜脱离；4期：累及黄斑区的视网膜脱离；5期：视网膜全脱离。（2）眼底检查至少1只眼存在视网膜血管分支多、血管走行变直、周边部血管呈“毛刷状”、异常血管襻、视网膜内或视网膜前新生血管、周边无血管区。排除早产儿视网膜病变（ROP）、Norrie病。
患者中，男性31例，女性11例；首诊年龄（16.6±33.7）个月（3 d～13岁），中位数1个月。其中，年龄≤3、4～6、7～12个月及13个月～5岁、＞5岁分别为19（45.2%，19/42）、6（14.3%，6/42）、9（21.4%，9/42）、5（11.9%，5/42）、3（7.1%，3/42）例。因眼底筛查发现病变自外院转诊21例，年龄≤3、4、5个月分别为19、1、1例；首诊本院21例。早产儿、足月儿分别为4（9.5%，4/42）、38（90.5%，38/42）例。有FEVR阳性家族史2例（4.8%，2/42）。
年龄＜5岁者，全身麻醉后行间接检眼镜检查，广角数码儿童视网膜成像系统行荧光素眼底血管造影（FFA）检查；≥5岁者，行常规FFA检查。68名一级亲属均行常规眼底检查及FFA检查，其中来自28个家系先证者的父母56名，同胞兄弟姐妹12名。行基因检测26个家系的先证者26例及其一级亲属57名。
采用二代测序技术对已知参与FEVR的LRP5、FZD4、NDP、TSPAN12、KIF11、ZNF408、CTNNB1基因进行高通量测序和分子遗传学分析，确定候选致病基因突变位点（北京迈基诺基因科技股份有限公司）。对其一级亲属进行Sanger验证，通过软件预测，结合家系共分离，参考美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）标准和指南[8]评估基因变异点可能的致病性。根据常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传的遗传规律，确立其遗传类型。详细收集患者病史、家族史、临床表现、眼部影像学检查和基因检测结果等临床资料，以及家系成员的FFA检查结果。依据患者及其父母的眼底表现进行FEVR分期。观察患者临床表现、FEVR分期及相关基因突变类型。
2 结果
42例先证者中，FEVR分期双眼均为1期和（或）2期15例（35.7%，15/42）；1只眼分期≥3期、对侧眼分期1期或2期20例（47.6%，20/42）；双眼分期≥3期7例（16.7%，7/42），其中双眼孔源性视网膜脱离1例。84只眼中，FEVR分期1期或2期、3期或4期、5期分别为50、31、3只眼。分期≥3期的34只眼中，年龄≤3、4～6、7～12个月及1～5岁、＞5岁者分别为10、7、8、5、4只眼（表1）。
表1
不同首诊年龄FEVR分期
早产儿4例中，出生孕周或体重符合早产儿眼底筛查标准者2例，FEVR分期均为1只眼2期，对侧眼4期；基因检测发现致病基因1例；未行基因检测，其父亲眼底检查可见视网膜周边特征性血管改变确诊1例。首诊本院的21例中，首诊症状为斜视或眼球震颤13例（31.0%，13/42），中位年龄12个月（6个月～5岁）；至少1只眼FEVR分期≥3期8例（19.0%，8/42）。不追物4例（9.5%，4/42），中位年龄6个月（5～12个月）。视力相关症状4例（9.5%，4/42），年龄＞3岁。合并高度近视6例（14.3%，6/42）。
行眼底检查的68名先证者一级亲属中，眼底FEVR样改变22名（32.4%，22/68）；FEVR分期均为1期或2期，未进行治疗。行FFA检查的28个家系的56名父母中，父母亲均有眼底FEVR样改变1个家系（家系1）。父母亲眼底检查均正常11个家系（家系2、4、13、15、19、22、23、27、32、36、38）。父亲或母亲眼底正常，另一方眼底FEVR样改变16个家系（家系3、5、10、11、16、17、18、20、21、24～26、29、34、35、39）。同胞兄妹12名中，诊断为FEVR者4例（来自家系1、24、25），其中家系24先证者姐姐诊断为FEVR 4期。家系25先证者大姐诊断为FEVR 4期，二姐诊断为FEVR 2期。
行基因检测的26个家系中，未见明确已知FEVR致病性基因13个家系（50%，13/26）（家系7、10、11、17、19、23、24、26～28、32、33、39）；检出FEVR相关基因的16种变异13个家系（50%，13/26）。携带FEVR致病性基因突变的13个家系中，单基因突变10个家系，其中LRP5（家系2、16、30、36、41、42）、FZD4（家系21、37）、CTNNB1（家系8、38）基因突变分别为6（23.1%，6/26）、2（7.7%，2/26）、2（7.7%，2/26）个家系；来源于父母亲双方的LRP5复合杂合突变1个家系（家系1）；分别来源于父亲NDP基因和母亲LRP5双基因突变1个家系（家系15）；来源于母亲的LRP5和TSPAN12双基因突变1个家系（家系35）。16种FEVR相关基因变异中，LRP5基因突变10种，最常见；CTNNB1、FZD4、NDP、TSPAN12基因突变分别为2、2、1、1种。根据ACMG指南，16种变异中，致病性或疑似致病性突变5种；意义未明突变11种。
42例先证者中，携带致病性FEVR基因13例（31.0%，13/42）（表2）。其中，双眼病变程度基本一致6例（14.3%，6/42）（例序2、4、8、9、11、13）；双眼病变程度不一致7例（16.7%，7/42）（例序1、3、5、6、7、10、12）（表3）。双眼病变程度基本一致的6例中，FEVR分期4期2例（4.8%，2/42），CTNNB1单基因、LRP5和TSPAN12双基因突变各1例；FEVR分期4期，合并双眼孔源性视网膜脱离者1例（2.4%，1/42），为LRP5单基因突变；FEVR分期1期或2期者3例（7.1%，3/42），为LRP5单基因突变。
表2
13例携带FEVR相关致病性基因突变先证者的基因突变相关情况
表3
基因突变和临床分期的关系（眼数）
同一家系中同一基因突变者其眼底表现不同。家系1先证者父母亲及姐姐均携带LRP5基因突变，父亲双眼颞侧周边视网膜血管渗漏，右眼周边无血管区（图1A）；母亲右眼颞侧周边无血管区，末端血管呈“毛刷状”，伴少许荧光素渗漏（图1B）；姐姐双眼颞侧周边无血管区，右眼颞上方周边新生血管团荧光素渗漏（图1C）。家系39先证者及其一级亲属未检测出FEVR相关致病性基因；其父亲FFA检查，双眼颞侧周边视网膜血管分支增多、变直，异常血管襻（图2）。未携带FEVR相关致病基因的13个家系的一级亲属中，眼底表现为FEVR相关视网膜血管特征性改变3个家系。
图1
例序1先证者一级亲属双眼荧光素眼底血管造影像。1A示其父亲右眼，颞侧周边视网膜血管渗漏，周边无血管区；1B示其母亲右眼，颞侧周边无血管区，末端血管呈“毛刷状”，伴少许荧光素渗漏；1C示其姐姐右眼，颞侧周边可见无血管区，右眼颞上方周边可见新生血管团荧光素渗漏
图2
家系39先证者父亲荧光素眼底血管造影像。右眼颞侧周边视网膜血管分支增多、变直，异常血管襻
3 讨论
FEVR眼底表现和ROP极为相似，其病理生理机制也主要为血管发育不良，周边视网膜缺血，眼底均表现为周边无血管区。但FEVR和ROP病情进展速度差异极大，ROP进展快；FEVR常呈慢性进行性改变，患儿早期症状及体征可不明显。本组19例首诊年龄＜3个月的患儿均为出生后常规眼底筛查发现眼底病变就诊，另2例因眼底筛查确诊的患儿年龄分别为4、5个月。FEVR进一步发展可并发玻璃体积血、视网膜脱离或斜视、眼球震颤等。本组患儿以斜视或眼球震颤为首诊症状就诊13例，就诊中位年龄12个月，其中8例患儿至少1只眼达到3期及以上分期，这一结果提示斜视或眼球震颤是6个月龄以上患儿最常见的首诊症状，因此对于临床上表现为斜视或眼球震颤的患者需注意检查眼底。因不追物就诊者4例，而年龄＞3岁的患儿中仅4例因视力相关症状就诊。尽管首诊年龄＜3个月的患儿中FEVR分期3期者9例，而首诊年龄＞3个月的23例患儿中，16例患儿至少1只眼病变分期为3期及以上，该结果一定程度上反映了FEVR病程进展较其他血管类疾病缓慢，如ROP，这可能和FEVR患者周边玻璃体与视网膜粘连异常紧密，一定程度上阻碍了周边血管生成因子的作用有关[9]。同时，患儿确诊年龄越小其病情越轻，尤其是在出生3个月内，多数患儿可能仍停留在FEVR分期1期或2期，激光光凝或玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物治疗即可获得良好视力预后[10-11]。而随着患儿年龄的增长其病变分期逐渐加重。因此，在FEVR的早发现、早诊断、早治疗中，新生儿眼底筛查起到了重要的作用。
家族史是FEVR诊断的重要依据之一。但临床实际工作中，通过问诊很难获取准确的家族史，本组患者中通过问诊获得明确家族史者仅2例（4.76%，2/42），与Kashani等[12]报告的8%较为接近。因此，FEVR诊断不能过度依赖阳性家族史，而需对患者的直系亲属进行详细的眼底检查，尤其是周边部视网膜血管情况。同时，58%的无症状FEVR家系成员可见FEVR分期1期或2期[12]。本研究中32.4%（22/68）的家系成员眼底有FEVR样改变，排除2例出现视网膜脱离者，29.4%家系成员眼底有FEVR改变但无临床症状，均为1期或2期。既往部分研究表明，由于检查设备的局限性，可能导致早期极周边的轻微FEVR改变难以被识别，进而导致部分FEVR患者漏诊[13-15]。Toomes等[16]研究发现，4期或5期FEVR患者的一级亲属尽管有相同的FEVR基因突变，但往往表现为轻度病变或无症状，与本研究结果一致。这一现象可能与遗传修饰的保护或诱发作用有关。FEVR患者双眼临床严重程度的不对称性也是其疾病特点，推测可能是眼胚胎发育期间双眼之间的局部环境差异影响了视网膜血管的发生[4]。
FEVR不仅具有极强的临床异质性，同一家系的不同成员临床表现差异较大，还表现出明显的遗传异质性。不仅相同的基因突变可以导致多种临床表型，相同的临床表型也可由不同的基因突变所致，其原因可能与FEVR致病基因的外显率不完全有关。目前公认的FEVR致病基因包括NDP、FZD4、LRP5、TSPAN12、ZNF408、KIF11基因，但以上基因突变大概能解释50%左右的FEVR患者[17-20]，这意味着还存在未被发现的FEVR新致病基因。近期，CTNNB1、JAG1基因突变被认为也能导致FEVR样眼底改变[3, 21]。本研究共收集到26个家系的基因检测结果，检测出FEVR相关基因的16种变异13个家系（50%，13/26）。既往研究检测出基因突变的几率为38.7%～67.3%[5-6, 22-23]，其中赵培泉教授团队报道FEVR致病性基因的检出率为46%[5]。不同基因的检出率在不同研究中差异较大，中国FEVR相关研究约33.33%的患者具有FZD4基因突变，29.52%为LRP5基因突变[6]。但本研究中FZD4基因突变患者中仅占7.7%，而LRP5基因突变为主要的突变基因，与两项关于中国人群的研究结果一致[2, 24]。
不同的基因突变和FEVR临床表型关系报道结果不一致。LRP5基因编码序列较大，含有23个外显子，因此基因突变几率高；LRP5基因突变被认为是临床表型谱最广的FEVR致病基因，表现为2～5期。LRP5和FZD4基因突变引起的临床表现不对称的可能性更大[22]。而NDP、TSPAN12或KIF11基因突变引起的双眼临床表现则相对对称。在复合杂合变异类型中，LRP5基因突变较多见[2]。本研究家系1先证者为LRP5基因复合杂合变异，分别遗传来自父母亲双方各一个LRP5基因突变位点。既往研究表明，超过一种突变的患者相较于仅有一种突变的患者临床表现或分期更重，可能和两种基因突变之间具有一定的协同作用有关[25]。陈春丽和李筱荣[4]对34个父母双方均携带FEVR相关基因变异的FEVR家系研究进一步验证了多个基因突变具有叠加表型效应这一推论。本研究中3例先证者为双点位基因突变。其中，1例女性患者遗传自母亲来源的LPR5基因突变合并父亲来源的NDP基因突变，由于NDP基因为X连锁遗传，而其父亲眼底正常，该NDP基因突变可能并不致病，患者双眼FEVR分期均为1期；2例患者分别为LRP5基因复合杂合变异和LRP5合并TSPAN12基因变异，患者双眼FEVR分期均为3期以上病变。对于不同基因突变和临床表型之间的关系，未发现固定的内在联系，这和FEVR的高度临床和遗传异质性有关，也提示对于FEVR的遗传学研究还仍需继续深入。
本研究存在的局限性为：（1）样本量小和回顾性研究。（2）FFA检查并非均为广角FFA，尽管对非广角FFA检查通过仔细阅读周边部影像以减少对研究结果的影响，但检查设备的不一致性仍可能带来对判读结果的偏倚。（3）对文献未收录变异主要依赖软件预测及ACMG指南评估，因家系成员缺乏及未行功能学验证，致病性尚需后续进一步确认。
