引用本文： 邹宸, 王敏. PNPLA6基因突变相关Boucher-Neuhäuser综合征一例. 中华眼底病杂志, 2021, 37(8): 634-636. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20201207-00609 复制
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患者女，17岁。因自幼视力不佳，夜间视物尤其模糊、走路困难于2020年6月到复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科就诊。患者为足月儿，否认吸氧史。父母非近亲结婚，均无类似症状，母亲有高度近视史；无其他兄弟姐妹。否认眼部外伤史、手术史等。近3年来曾多次就诊于全国各地医院，被诊断为“视网膜色素变性”，予以叶黄素营养支持治疗，未见明显好转。眼部检查：双眼裸眼视力0.05，最佳矫正视力均为0.3。双眼眼前节未见异常。眼底检查，双眼可见视盘萎缩弧及高度近视豹纹状眼底改变，后极部视网膜颜色淡，透见脉络膜血管及巩膜底色，血管走形正常，未见出血、渗出等改变，视盘生理凹陷未形成（图1）。激光扫描眼底镜检查，视盘及周边视网膜未见明显特征性改变。广角自身荧光检查，双眼除视盘周围少量条索状荧光外，其余视网膜大面积荧光湮灭（图2）。频域光相干断层扫描（OCT）检查，双眼黄斑区内层结构尚可，外层结构丢失，脉络膜萎缩，可透见巩膜组织信号，血管弓附近可见散在视网膜色素上皮（RPE）细胞改变（图3）。后极部长线（16 mm）扫频源OCT检查，双眼视盘除了中心凹下尚存椭圆体带信号，其余后极部视网膜广泛外层结构丢失，脉络膜萎缩，可透见巩膜甚至巩膜外组织信号（图4A，4B）；视盘生理凹陷未形成（图4C，4D）。
图1
PNPLA6基因突变相关Boucher-Neuhäuser综合征患者双眼彩色眼底像。1A、1B分别示右眼、左眼。双眼后极部透见脉络膜血管及巩膜底色，视盘生理凹陷未形成
图2
PNPLA6基因突变相关Boucher-Neuhäuser综合征患者广角自身荧光像。2A、2B分别示右眼、左眼。视网膜大面积荧光湮灭
图3
PNPLA6基因突变相关Boucher-Neuhäuser综合征患者频域光相干断层扫描像。3A、3B分别示右眼、左眼。左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。双眼黄斑区外层结构丢失，脉络膜萎缩，血管弓附近可见散在视网膜色素上皮细胞改变（红箭）
图4
PNPLA6基因突变相关Boucher-Neuhäuser综合征患者扫频源光相干断层扫描像。4A、4B分别示右眼、左眼黄斑扫描，双眼仅中心凹下尚存椭圆体带信号，其余后极部视网膜广泛外层结构丢失，脉络膜萎缩。4C、4D分别示右眼、左眼视盘扫描，双眼视盘生理凹陷未发育形成（红箭）
进一步追问病史，患者多年前曾因步态不稳至当地医院神经内科就诊，经头颅核磁共振成像等检查确诊为“脊髓型小脑共济失调”。患者至今为止尚未月经来潮且第二性征未发育，曾在当地医院确诊为“低促性腺素性功能减退症”，目前正在服用雌二醇治疗。为进一步明确诊断，在征求患者及其监护人的知情同意后，采集患者及其父母的全血样本进行基因检测。检测结果显示，患者本人和父亲存在基因PNPLA6（c.2241del）杂合突变，染色体位置chr19:7618851；患者及其母亲存在基因PNPLA6（c.2986A＞G）杂合突变，染色体位置chr19:7621345（表1）。结合患者病史、临床表现、影像学检查和基因检测结果，诊断：Boucher-Neuhäuser综合征（BNS）。
表1
PNPLA6基因突变相关Boucher-Neuhäuser综合征患者基因检测结果
讨论 BNS是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病。Boucher和Gibberd[1]以及Neuhäuser和Opitz[2]报道一种新的综合征，其临床表现为视网膜脉络膜萎缩、小脑共济失调以及促性腺素低下。1989年，Limber等[3]将该综合征命名为Boucher-Neuhäuser综合征。现有研究显示，PNPLA6基因突变可能是BNS发生的主要原因[4-5]。本例患者父母虽未发病，但分别检测到基因PNPLA6（c.2241del）杂合突变和基因PNPLA6（c.2986A＞G）杂合突变，而患者遗传了父母各自突变的基因，并且发病。这种现象属于复合杂合突变，符合BNS常染色体隐性遗传的规律。值得注意的是，本例患者的突变表型与既往文献报道不同，且未在基因库中查找到该突变类型。这说明本例患者PNPLA6基因突变表型可能是最新报道的一种导致BNS的PNPLA6基因突变表型。
PNPLA6属于包含9个Patatin样磷脂酯酶结构域（EST）的蛋白质家族，EST可因有机磷化合物中毒而改变[6-7]。PNPLA6所有突变均具有严重影响EST域酶促活性的潜力。PNPLA6可能通过以下两种主要途径发挥作用：（1）PNPLA6将磷脂酰胆碱脱酯成脂肪酸和甘油磷酸胆碱，后者是乙酰胆碱生物合成的前体，乙酰胆碱是参与介导神经系统细胞信号传导的关键神经递质，这可能会导致各种神经网络中突触连接的发展和维持受到干扰[8-10]。（2）具有溶血磷脂酶活性的PNPLA6催化2-花生四烯酰基溶血磷脂酰肌醇，使其成为与其他遗传性痉挛性截瘫基因（如DDHD1/SPG28，CYP2U1/SPG49）功能相近的蛋白[11]。随着基因检测方法的进步，PNPLA6基因所编码的蛋白被证明是越来越多疾病的重要相关蛋白，其突变可导致多种神经系统症状，通常与遗传性痉挛性截瘫和共济失调有关，包括BNS、Gordon Holmes综合征（GHS）以及Oliver-Mcfarlane综合征（OMCS）等[4-5, 12-14]。虽然这些疾病都可由PNPLA6基因突变导致，但他们的基因表达谱和临床表现各不相同。GHS患者是以脊髓型小脑共济失调和低促性腺素性功能减退症为主，少有视网膜脉络膜萎缩，且多伴有反射亢进[5]。OMCS患者则可表现为低促性腺素性功能减退症、视网膜脉络膜萎缩、长睫毛和身体智力发育严重迟缓等，少见小脑共济失调[12, 15]。
本例患者因自幼视力差和夜盲为主就诊，眼底特征性改变是外层视网膜弥漫性丢失和脉络膜萎缩。首先，后极部视网膜可透见脉络膜血管及巩膜底色，提示了视网膜脉络膜萎缩。广角自身荧光检查显示视网膜大面积荧光湮灭，间接提示存在广泛的RPE细胞丢失。最直接的证据是OCT检查显示了视网膜外层结构（包括外界膜、椭圆体带、嵌合体带以及RPE细胞）的广泛丢失，脉络膜几乎萎缩殆尽。其影像特征与Yu等[16]报道的BNS病例极为相似。由于本例患者存在广泛的脉络膜丢失，所以需和无脉络膜症进行鉴别。无脉络膜症的特点为双眼进行性发病，患者自幼夜盲，弥漫性全层脉络膜毛细血管及RPE细胞萎缩，最后脉络膜完全消失。但其通常不伴有脊髓型小脑共济失调和低促性腺素性减退症；存在CHM基因突变，且为X染色体隐性遗传，这些特征与本例患者不符，继而可以排除。
DeNaro等[17]报道了1例25岁的BNS患者，其同样表现为外层视网膜病变、脊髓型小脑共济失调和低促性腺素性减退症，并且也存在PNPLA6基因突变（c.2890G＞A）。不同的是，该例患者外层视网膜病变程度较本例患者轻，且未见脉络膜异常。我们分析这种差异可能是由于不同的突变类型导致。本例患者突变类型存在核苷酸缺失，这致使其发病更严重。
目前尚无根治BNS的治疗方法。但根据疾病特征及早发现，可为遗传咨询提供帮助。临床工作中，患者外层视网膜病变伴有脊髓型小脑共济失调和低促性腺素性减退症时，提示BNS可能，应建议行基因检测。本例患者的诊治经验提醒临床系统回顾的重要性，以及多模式影像学技术和基因检测技术在罕见病诊疗中的重要作用。
患者女，17岁。因自幼视力不佳，夜间视物尤其模糊、走路困难于2020年6月到复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科就诊。患者为足月儿，否认吸氧史。父母非近亲结婚，均无类似症状，母亲有高度近视史；无其他兄弟姐妹。否认眼部外伤史、手术史等。近3年来曾多次就诊于全国各地医院，被诊断为“视网膜色素变性”，予以叶黄素营养支持治疗，未见明显好转。眼部检查：双眼裸眼视力0.05，最佳矫正视力均为0.3。双眼眼前节未见异常。眼底检查，双眼可见视盘萎缩弧及高度近视豹纹状眼底改变，后极部视网膜颜色淡，透见脉络膜血管及巩膜底色，血管走形正常，未见出血、渗出等改变，视盘生理凹陷未形成（图1）。激光扫描眼底镜检查，视盘及周边视网膜未见明显特征性改变。广角自身荧光检查，双眼除视盘周围少量条索状荧光外，其余视网膜大面积荧光湮灭（图2）。频域光相干断层扫描（OCT）检查，双眼黄斑区内层结构尚可，外层结构丢失，脉络膜萎缩，可透见巩膜组织信号，血管弓附近可见散在视网膜色素上皮（RPE）细胞改变（图3）。后极部长线（16 mm）扫频源OCT检查，双眼视盘除了中心凹下尚存椭圆体带信号，其余后极部视网膜广泛外层结构丢失，脉络膜萎缩，可透见巩膜甚至巩膜外组织信号（图4A，4B）；视盘生理凹陷未形成（图4C，4D）。
图1
PNPLA6基因突变相关Boucher-Neuhäuser综合征患者双眼彩色眼底像。1A、1B分别示右眼、左眼。双眼后极部透见脉络膜血管及巩膜底色，视盘生理凹陷未形成
图2
PNPLA6基因突变相关Boucher-Neuhäuser综合征患者广角自身荧光像。2A、2B分别示右眼、左眼。视网膜大面积荧光湮灭
图3
PNPLA6基因突变相关Boucher-Neuhäuser综合征患者频域光相干断层扫描像。3A、3B分别示右眼、左眼。左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。双眼黄斑区外层结构丢失，脉络膜萎缩，血管弓附近可见散在视网膜色素上皮细胞改变（红箭）
图4
PNPLA6基因突变相关Boucher-Neuhäuser综合征患者扫频源光相干断层扫描像。4A、4B分别示右眼、左眼黄斑扫描，双眼仅中心凹下尚存椭圆体带信号，其余后极部视网膜广泛外层结构丢失，脉络膜萎缩。4C、4D分别示右眼、左眼视盘扫描，双眼视盘生理凹陷未发育形成（红箭）
进一步追问病史，患者多年前曾因步态不稳至当地医院神经内科就诊，经头颅核磁共振成像等检查确诊为“脊髓型小脑共济失调”。患者至今为止尚未月经来潮且第二性征未发育，曾在当地医院确诊为“低促性腺素性功能减退症”，目前正在服用雌二醇治疗。为进一步明确诊断，在征求患者及其监护人的知情同意后，采集患者及其父母的全血样本进行基因检测。检测结果显示，患者本人和父亲存在基因PNPLA6（c.2241del）杂合突变，染色体位置chr19:7618851；患者及其母亲存在基因PNPLA6（c.2986A＞G）杂合突变，染色体位置chr19:7621345（表1）。结合患者病史、临床表现、影像学检查和基因检测结果，诊断：Boucher-Neuhäuser综合征（BNS）。
表1
PNPLA6基因突变相关Boucher-Neuhäuser综合征患者基因检测结果
讨论 BNS是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病。Boucher和Gibberd[1]以及Neuhäuser和Opitz[2]报道一种新的综合征，其临床表现为视网膜脉络膜萎缩、小脑共济失调以及促性腺素低下。1989年，Limber等[3]将该综合征命名为Boucher-Neuhäuser综合征。现有研究显示，PNPLA6基因突变可能是BNS发生的主要原因[4-5]。本例患者父母虽未发病，但分别检测到基因PNPLA6（c.2241del）杂合突变和基因PNPLA6（c.2986A＞G）杂合突变，而患者遗传了父母各自突变的基因，并且发病。这种现象属于复合杂合突变，符合BNS常染色体隐性遗传的规律。值得注意的是，本例患者的突变表型与既往文献报道不同，且未在基因库中查找到该突变类型。这说明本例患者PNPLA6基因突变表型可能是最新报道的一种导致BNS的PNPLA6基因突变表型。
PNPLA6属于包含9个Patatin样磷脂酯酶结构域（EST）的蛋白质家族，EST可因有机磷化合物中毒而改变[6-7]。PNPLA6所有突变均具有严重影响EST域酶促活性的潜力。PNPLA6可能通过以下两种主要途径发挥作用：（1）PNPLA6将磷脂酰胆碱脱酯成脂肪酸和甘油磷酸胆碱，后者是乙酰胆碱生物合成的前体，乙酰胆碱是参与介导神经系统细胞信号传导的关键神经递质，这可能会导致各种神经网络中突触连接的发展和维持受到干扰[8-10]。（2）具有溶血磷脂酶活性的PNPLA6催化2-花生四烯酰基溶血磷脂酰肌醇，使其成为与其他遗传性痉挛性截瘫基因（如DDHD1/SPG28，CYP2U1/SPG49）功能相近的蛋白[11]。随着基因检测方法的进步，PNPLA6基因所编码的蛋白被证明是越来越多疾病的重要相关蛋白，其突变可导致多种神经系统症状，通常与遗传性痉挛性截瘫和共济失调有关，包括BNS、Gordon Holmes综合征（GHS）以及Oliver-Mcfarlane综合征（OMCS）等[4-5, 12-14]。虽然这些疾病都可由PNPLA6基因突变导致，但他们的基因表达谱和临床表现各不相同。GHS患者是以脊髓型小脑共济失调和低促性腺素性功能减退症为主，少有视网膜脉络膜萎缩，且多伴有反射亢进[5]。OMCS患者则可表现为低促性腺素性功能减退症、视网膜脉络膜萎缩、长睫毛和身体智力发育严重迟缓等，少见小脑共济失调[12, 15]。
本例患者因自幼视力差和夜盲为主就诊，眼底特征性改变是外层视网膜弥漫性丢失和脉络膜萎缩。首先，后极部视网膜可透见脉络膜血管及巩膜底色，提示了视网膜脉络膜萎缩。广角自身荧光检查显示视网膜大面积荧光湮灭，间接提示存在广泛的RPE细胞丢失。最直接的证据是OCT检查显示了视网膜外层结构（包括外界膜、椭圆体带、嵌合体带以及RPE细胞）的广泛丢失，脉络膜几乎萎缩殆尽。其影像特征与Yu等[16]报道的BNS病例极为相似。由于本例患者存在广泛的脉络膜丢失，所以需和无脉络膜症进行鉴别。无脉络膜症的特点为双眼进行性发病，患者自幼夜盲，弥漫性全层脉络膜毛细血管及RPE细胞萎缩，最后脉络膜完全消失。但其通常不伴有脊髓型小脑共济失调和低促性腺素性减退症；存在CHM基因突变，且为X染色体隐性遗传，这些特征与本例患者不符，继而可以排除。
DeNaro等[17]报道了1例25岁的BNS患者，其同样表现为外层视网膜病变、脊髓型小脑共济失调和低促性腺素性减退症，并且也存在PNPLA6基因突变（c.2890G＞A）。不同的是，该例患者外层视网膜病变程度较本例患者轻，且未见脉络膜异常。我们分析这种差异可能是由于不同的突变类型导致。本例患者突变类型存在核苷酸缺失，这致使其发病更严重。
目前尚无根治BNS的治疗方法。但根据疾病特征及早发现，可为遗传咨询提供帮助。临床工作中，患者外层视网膜病变伴有脊髓型小脑共济失调和低促性腺素性减退症时，提示BNS可能，应建议行基因检测。本例患者的诊治经验提醒临床系统回顾的重要性，以及多模式影像学技术和基因检测技术在罕见病诊疗中的重要作用。
