引用本文： 李丽丽, 李瑞, 曾月瑶, 刘冬云. 早产儿视网膜病变与支气管肺发育不良的相关临床因素分析. 中华眼底病杂志, 2020, 36(8): 600-604. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200424-00174 复制
早产儿视网膜病变（ROP）和支气管肺发育不良（BPD）是好发于早产儿的常见疾病，二者均为多因素综合作用的疾病[1-2]。研究证实，吸入高浓度氧（氧疗）和长期机械通气是早产儿发生ROP的独立危险因素[3]。而BPD是基于遗传基础上与机械通气、氧疗等因素相关的早产儿慢性肺部疾病，以肺损伤及损伤后的肺泡、肺微血管的发育受阻为主要病理特征[4]。Chang[5]研究表明，BPD与ROP进展显著相关；BPD可致早产儿慢性赖氧，氧疗不仅在BPD发病机制中起重要作用，还是ROP发生的危险因素。这提示BPD早产儿更容易发生ROP或出现重度ROP。本研究回顾分析了一组小出生胎龄、低出生体重BPD早产儿的临床资料，初步探讨其发生ROP及其严重程度的临床危险因素，以期为BPD早产儿的系统化管理提供参考意见。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。本研究经青岛大学附属医院医学伦理委员会审核通过（批准号：QYFYWZLL25853）。患儿监护人均获知情并签署书面知情同意书。
2016年1月至2018年12月于青岛大学附属医院新生儿科住院的BPD早产儿126例纳入研究。纳入标准：（1）出生胎龄＜32周，出生体重＜1500 g；（2）符合2018年6月美国国家儿童健康与人类发展研究所BPD研讨会颁布的BPD诊断和分期标准[6]；（3）符合《早产儿治疗用氧和视网膜病变防治指南（修订版）》[7]、《国际ROP分类》[8]和ROP早期治疗协作组[9]的ROP诊断和分期标准。排除标准：（1）住院时间≤28 d，不能完成临床资料收集或资料不完整者；（2）有先天性畸形如先天性膈疝、先天性胸廓畸形、复杂性先天性心脏病以及肺出血、气胸等影响BPD诊断的疾病；（3）住院期间因坏死性小肠结肠炎、先天性胃肠道畸形或其他疾病行各种外科手术治疗者。
BPD早产儿ROP检查由专业眼科医生负责。参照《早产儿治疗用氧和视网膜病变防治指南（修订版）》[7]，根据出生时胎龄决定首次检查时间，即首次筛查时间多于出生后4～6周进行；根据ROP严重程度决定随访时间，周边视网膜血管发育不全，2周随访1次，直到周边视网膜完全血管化；阈值前病变1周随访1次，直至视网膜完全血管化。
126例患儿中，男性69例，女性57例；平均出生胎龄（28.53±1.59）周；平均出生体重（1 059.11±191.12）g。其中，出生胎龄＜28、28～30、30～32周分别为50、52、24例；出生体重＜1000、1000～1500 g分别为69、57例。BPD分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级分别为63、40、23例。根据有无ROP将患儿分为ROP组、非ROP组，分别为48（38.1%）、78（61.9%）例。根据ROP分区和严重程度将ROP组再分为重症ROP组、轻症ROP组，分别为6（4.8%）、42（33.3%）例。重症ROP组：2区3期病变或2期病变伴附加病变（plus）；轻症ROP组：除外重症ROP组的其他ROP患儿。重症ROP组6例中，2区2期病变伴plus 1例，于住院期间即行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。
比较ROP组、非ROP组患儿母亲妊娠年龄、孕次、产次、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、产前感染（感染性疾病、胎膜早破时间＞18 h、绒毛膜羊膜炎、羊水污染等）和产前激素等孕母围产期资料；早产儿胎龄、出生体重、性别、单/多胎，1 min和5 min Apgar评分、单剂和多剂肺表面活性物质（PS）应用、持续使用氧浓度＞30%（持续时间＞24 h）比例、侵入性有创呼吸机使用时间、无创呼吸机使用时间和面罩/鼻导管使用时间等临床资料，以及新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）、肺炎、动脉导管未闭（PDA）、肺动脉高压、败血症、贫血、早产儿脑损伤（BIPI）、新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）和静脉营养性胆汁淤积（PNAC）等疾病发生情况。
采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差（
±s）表示。组间定量资料比较行t检验，计数资料比较行χ2检验；n≥40，四格表中有格理论频数1≤T＜5，行连续性矫正的χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。采用单因素分析筛选出BPD早产儿发生ROP的危险因素，将其有统计学意义的各项因素作为自变量，以是否发生ROP为因变量，行logistic回归分析，变量纳入方式为“Forwald LR”，确定BPD早产儿发生ROP的独立危险因素。BPD严重程度与ROP严重程度相关性采用Spearman秩相关检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
胎龄越小、出生体重越低的BPD早产儿，其ROP发生率越高，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。
表1
不同胎龄、出生体重BPD早产儿ROP发生率比较（例，%）
ROP组患儿母亲妊娠期糖尿病发生率低于非ROP组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患儿母亲妊娠年龄、孕次、产次、妊娠期高血压、产前激素、产前感染、宫内窘迫等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。
表2
ROP组与非ROP组BPD早产儿母亲基线资料比较
ROP组、非ROP组患儿胎龄、出生体重、持续使用氧浓度＞30%比例、无创通气时间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；性别构成比、多胎、1 min 和5 min Apgar评分、单剂和多剂PS使用、首剂PS应用时机、侵入性有创机械通气时间、面罩/鼻导管吸氧时间、输血次数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表3）。
表3
ROP组与非ROP组BPD患儿基线资料比较
Logistic回归分析结果显示，无创通气时间是BPD早产儿发生ROP的独立危险因素（P＜0.05）；胎龄和出生体重是BPD早产儿发生ROP的保护因素（P＜0.05）（表4）。
表4
BPD早产儿ROP发生的多因素分析结果
ROP组、非ROP组患儿NRDS、肺炎、PDA、肺动脉高压、败血症、贫血、BIPI、NEC、PNAC发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表5）。
表5
ROP组与非ROP组BPD患儿并发症发生率比较（例，%）
Spearman相关性分析结果显示，BPD严重程度与ROP严重程度呈显著正相关（rs=0.306，P＜0.035）（表6）。
表6
BPD严重程度与ROP严重程度的相关性比较（n=126；例，%）
3 讨论
本组出生胎龄＜32周、出生体重＜1500 g的BPD早产儿中，ROP发生率为38.1%。随BPD严重程度增加，ROP严重程度增加。Singh等[10]研究结果显示，625例早产儿中，重度、中重度ROP者分别为64（10%）、176例（28%）；调整胎龄、出生体重和多胎后，中重度BPD与重度ROP发生明显相关。虽然本组BPD早产儿中，重症ROP发生率为4.8%，其中2区2期病变伴plus仅1例，于住院期间即行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，而其余5例于院内随访过程中病变未见进展，未予特殊处理。但本研究结果仍显示，BPD严重程度与ROP严重程度呈显著正相关。这提示重度ROP好发于中重度BPD早产儿。Podraza等[11]研究亦表明，BPD早产儿较非BPD早产儿更易发生重度ROP，且与用氧相关。因此，BPD是早产儿发生ROP的危险因素，且随BPD严重程度增加，ROP严重程度也随之增加。
小出生胎龄和低出生体重均是BPD和ROP发生的共同危险因素[10]。本研究结果显示，小出生胎龄和低出生体重是BPD早产儿发生ROP的独立危险因素，胎龄越小、出生体重越低的BPD早产儿，其ROP的发生率越高。其原因是，视网膜从视盘向周围逐渐发育成熟的过程主要发生于胎儿时期，足月儿的视网膜和视网膜血管系统均已发育成熟，因此基本不会发生ROP[8]；然而，早产儿和足月儿肺泡（肺泡期为妊娠36周～8岁）发育成熟在出生后仍需继续进行[12]。早产阻断了肺组织和视网膜发育成熟的过程，且胎龄越小、出生体重越低，肺组织和视网膜也越不成熟，越容易受各种不利因素的攻击而发生BPD和ROP。一项针对4099例、出生体重＜1251 g早产儿的多中心研究中，出生体重＜1000 g者ROP发生率为81.6%，且胎龄越小、出生体重越低，ROP发生率和严重程度越高[13]。本研究结果显示，小出生胎龄和较低出生体重是BPD早产儿发生ROP的危险因素。一方面，胎龄越小、出生体重越低的BPD早产儿视网膜血管发育越不成熟，更易发生ROP；另一方面，胎龄越小、出生体重越低，BPD严重程度也越重[14]。因此，预防BPD和ROP发生的首要任务是避免早产。
本研究结果显示，无创机械通气时间是BPD早产儿ROP发生的独立危险因素，与目前ROP危险因素研究结果相似。Taner等[15]发现，长期机械通气时间、小出生胎龄和BPD是增加ROP发生率和严重程度的危险因素。Abu-Shaweesh等[16]等亦发现，在排除出生胎龄和出生体重的影响后，无创机械通气时间仍是BPD发生的危险因素。Pastro和Toso[17]认为，氧疗是影响ROP发展和严重程度的主要危险因素，且无论是通过面罩吸氧还是通过持续正压通气给氧，高氧和用氧时间均是ROP发生的显著危险因素。其原因是早产儿抗氧化系统不成熟，而高氧和长期通气输送过量氧气所产生的大量ROS自由基会攻击未成熟的视网膜和肺组织，致使其发育受阻或损伤，增加BPD和ROP的发生率和严重程度[18]。此外，BPD是早产儿慢性赖氧性疾病，不仅会导致早产儿用氧浓度升高，还会延长用氧时间，造成BPD早产儿视网膜血管的过度氧暴露而增加其ROP的发生风险或严重程度。因此，BPD早产儿更易并发ROP。
既往国内外研究者均致力于研究既能满足早产儿生命需求，又能降低氧疗相关并发症的最佳血氧饱和度范围。而目前多数研究者认为，虽然维持早产儿的血氧饱和度在90%～95%之间可有效降低ROP发生率，但早产儿死亡率或NEC发生率有所升高[19-21]。因此，目前多推荐在维持血氧饱和度90%～95%范围内的前提下，降低吸氧浓度或呼吸机参数。然而，BPD早产儿在长期应用呼吸机辅助呼吸的过程中，仍会不可避免地引起血氧饱和度的波动，影响视网膜血管痉挛导致ROP的发生或加重。因此，预防BPD早产儿ROP的发生除减少无创呼吸辅助通气时间外，还应维持血氧饱和度的稳定。此外，本研究还发现，ROP组患儿母亲妊娠期糖尿病发生率较低，与目前研究不符，其原因可能与本研究群体选择有关。
本研究为单中心回顾性分析，样本量较小，仅收集了研究对象的院内资料，未进行远期并发症及预后的随访观察。今后将继续收集相关临床资料以增加样本量并追踪远期预后结局。
早产儿视网膜病变（ROP）和支气管肺发育不良（BPD）是好发于早产儿的常见疾病，二者均为多因素综合作用的疾病[1-2]。研究证实，吸入高浓度氧（氧疗）和长期机械通气是早产儿发生ROP的独立危险因素[3]。而BPD是基于遗传基础上与机械通气、氧疗等因素相关的早产儿慢性肺部疾病，以肺损伤及损伤后的肺泡、肺微血管的发育受阻为主要病理特征[4]。Chang[5]研究表明，BPD与ROP进展显著相关；BPD可致早产儿慢性赖氧，氧疗不仅在BPD发病机制中起重要作用，还是ROP发生的危险因素。这提示BPD早产儿更容易发生ROP或出现重度ROP。本研究回顾分析了一组小出生胎龄、低出生体重BPD早产儿的临床资料，初步探讨其发生ROP及其严重程度的临床危险因素，以期为BPD早产儿的系统化管理提供参考意见。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。本研究经青岛大学附属医院医学伦理委员会审核通过（批准号：QYFYWZLL25853）。患儿监护人均获知情并签署书面知情同意书。
2016年1月至2018年12月于青岛大学附属医院新生儿科住院的BPD早产儿126例纳入研究。纳入标准：（1）出生胎龄＜32周，出生体重＜1500 g；（2）符合2018年6月美国国家儿童健康与人类发展研究所BPD研讨会颁布的BPD诊断和分期标准[6]；（3）符合《早产儿治疗用氧和视网膜病变防治指南（修订版）》[7]、《国际ROP分类》[8]和ROP早期治疗协作组[9]的ROP诊断和分期标准。排除标准：（1）住院时间≤28 d，不能完成临床资料收集或资料不完整者；（2）有先天性畸形如先天性膈疝、先天性胸廓畸形、复杂性先天性心脏病以及肺出血、气胸等影响BPD诊断的疾病；（3）住院期间因坏死性小肠结肠炎、先天性胃肠道畸形或其他疾病行各种外科手术治疗者。
BPD早产儿ROP检查由专业眼科医生负责。参照《早产儿治疗用氧和视网膜病变防治指南（修订版）》[7]，根据出生时胎龄决定首次检查时间，即首次筛查时间多于出生后4～6周进行；根据ROP严重程度决定随访时间，周边视网膜血管发育不全，2周随访1次，直到周边视网膜完全血管化；阈值前病变1周随访1次，直至视网膜完全血管化。
126例患儿中，男性69例，女性57例；平均出生胎龄（28.53±1.59）周；平均出生体重（1 059.11±191.12）g。其中，出生胎龄＜28、28～30、30～32周分别为50、52、24例；出生体重＜1000、1000～1500 g分别为69、57例。BPD分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级分别为63、40、23例。根据有无ROP将患儿分为ROP组、非ROP组，分别为48（38.1%）、78（61.9%）例。根据ROP分区和严重程度将ROP组再分为重症ROP组、轻症ROP组，分别为6（4.8%）、42（33.3%）例。重症ROP组：2区3期病变或2期病变伴附加病变（plus）；轻症ROP组：除外重症ROP组的其他ROP患儿。重症ROP组6例中，2区2期病变伴plus 1例，于住院期间即行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。
比较ROP组、非ROP组患儿母亲妊娠年龄、孕次、产次、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、产前感染（感染性疾病、胎膜早破时间＞18 h、绒毛膜羊膜炎、羊水污染等）和产前激素等孕母围产期资料；早产儿胎龄、出生体重、性别、单/多胎，1 min和5 min Apgar评分、单剂和多剂肺表面活性物质（PS）应用、持续使用氧浓度＞30%（持续时间＞24 h）比例、侵入性有创呼吸机使用时间、无创呼吸机使用时间和面罩/鼻导管使用时间等临床资料，以及新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）、肺炎、动脉导管未闭（PDA）、肺动脉高压、败血症、贫血、早产儿脑损伤（BIPI）、新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）和静脉营养性胆汁淤积（PNAC）等疾病发生情况。
采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差（±s）表示。组间定量资料比较行t检验，计数资料比较行χ2检验；n≥40，四格表中有格理论频数1≤T＜5，行连续性矫正的χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。采用单因素分析筛选出BPD早产儿发生ROP的危险因素，将其有统计学意义的各项因素作为自变量，以是否发生ROP为因变量，行logistic回归分析，变量纳入方式为“Forwald LR”，确定BPD早产儿发生ROP的独立危险因素。BPD严重程度与ROP严重程度相关性采用Spearman秩相关检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
胎龄越小、出生体重越低的BPD早产儿，其ROP发生率越高，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。
表1
不同胎龄、出生体重BPD早产儿ROP发生率比较（例，%）
ROP组患儿母亲妊娠期糖尿病发生率低于非ROP组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患儿母亲妊娠年龄、孕次、产次、妊娠期高血压、产前激素、产前感染、宫内窘迫等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。
表2
ROP组与非ROP组BPD早产儿母亲基线资料比较
ROP组、非ROP组患儿胎龄、出生体重、持续使用氧浓度＞30%比例、无创通气时间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；性别构成比、多胎、1 min 和5 min Apgar评分、单剂和多剂PS使用、首剂PS应用时机、侵入性有创机械通气时间、面罩/鼻导管吸氧时间、输血次数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表3）。
表3
ROP组与非ROP组BPD患儿基线资料比较
Logistic回归分析结果显示，无创通气时间是BPD早产儿发生ROP的独立危险因素（P＜0.05）；胎龄和出生体重是BPD早产儿发生ROP的保护因素（P＜0.05）（表4）。
表4
BPD早产儿ROP发生的多因素分析结果
ROP组、非ROP组患儿NRDS、肺炎、PDA、肺动脉高压、败血症、贫血、BIPI、NEC、PNAC发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表5）。
表5
ROP组与非ROP组BPD患儿并发症发生率比较（例，%）
Spearman相关性分析结果显示，BPD严重程度与ROP严重程度呈显著正相关（rs=0.306，P＜0.035）（表6）。
表6
BPD严重程度与ROP严重程度的相关性比较（n=126；例，%）
3 讨论
本组出生胎龄＜32周、出生体重＜1500 g的BPD早产儿中，ROP发生率为38.1%。随BPD严重程度增加，ROP严重程度增加。Singh等[10]研究结果显示，625例早产儿中，重度、中重度ROP者分别为64（10%）、176例（28%）；调整胎龄、出生体重和多胎后，中重度BPD与重度ROP发生明显相关。虽然本组BPD早产儿中，重症ROP发生率为4.8%，其中2区2期病变伴plus仅1例，于住院期间即行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，而其余5例于院内随访过程中病变未见进展，未予特殊处理。但本研究结果仍显示，BPD严重程度与ROP严重程度呈显著正相关。这提示重度ROP好发于中重度BPD早产儿。Podraza等[11]研究亦表明，BPD早产儿较非BPD早产儿更易发生重度ROP，且与用氧相关。因此，BPD是早产儿发生ROP的危险因素，且随BPD严重程度增加，ROP严重程度也随之增加。
小出生胎龄和低出生体重均是BPD和ROP发生的共同危险因素[10]。本研究结果显示，小出生胎龄和低出生体重是BPD早产儿发生ROP的独立危险因素，胎龄越小、出生体重越低的BPD早产儿，其ROP的发生率越高。其原因是，视网膜从视盘向周围逐渐发育成熟的过程主要发生于胎儿时期，足月儿的视网膜和视网膜血管系统均已发育成熟，因此基本不会发生ROP[8]；然而，早产儿和足月儿肺泡（肺泡期为妊娠36周～8岁）发育成熟在出生后仍需继续进行[12]。早产阻断了肺组织和视网膜发育成熟的过程，且胎龄越小、出生体重越低，肺组织和视网膜也越不成熟，越容易受各种不利因素的攻击而发生BPD和ROP。一项针对4099例、出生体重＜1251 g早产儿的多中心研究中，出生体重＜1000 g者ROP发生率为81.6%，且胎龄越小、出生体重越低，ROP发生率和严重程度越高[13]。本研究结果显示，小出生胎龄和较低出生体重是BPD早产儿发生ROP的危险因素。一方面，胎龄越小、出生体重越低的BPD早产儿视网膜血管发育越不成熟，更易发生ROP；另一方面，胎龄越小、出生体重越低，BPD严重程度也越重[14]。因此，预防BPD和ROP发生的首要任务是避免早产。
本研究结果显示，无创机械通气时间是BPD早产儿ROP发生的独立危险因素，与目前ROP危险因素研究结果相似。Taner等[15]发现，长期机械通气时间、小出生胎龄和BPD是增加ROP发生率和严重程度的危险因素。Abu-Shaweesh等[16]等亦发现，在排除出生胎龄和出生体重的影响后，无创机械通气时间仍是BPD发生的危险因素。Pastro和Toso[17]认为，氧疗是影响ROP发展和严重程度的主要危险因素，且无论是通过面罩吸氧还是通过持续正压通气给氧，高氧和用氧时间均是ROP发生的显著危险因素。其原因是早产儿抗氧化系统不成熟，而高氧和长期通气输送过量氧气所产生的大量ROS自由基会攻击未成熟的视网膜和肺组织，致使其发育受阻或损伤，增加BPD和ROP的发生率和严重程度[18]。此外，BPD是早产儿慢性赖氧性疾病，不仅会导致早产儿用氧浓度升高，还会延长用氧时间，造成BPD早产儿视网膜血管的过度氧暴露而增加其ROP的发生风险或严重程度。因此，BPD早产儿更易并发ROP。
既往国内外研究者均致力于研究既能满足早产儿生命需求，又能降低氧疗相关并发症的最佳血氧饱和度范围。而目前多数研究者认为，虽然维持早产儿的血氧饱和度在90%～95%之间可有效降低ROP发生率，但早产儿死亡率或NEC发生率有所升高[19-21]。因此，目前多推荐在维持血氧饱和度90%～95%范围内的前提下，降低吸氧浓度或呼吸机参数。然而，BPD早产儿在长期应用呼吸机辅助呼吸的过程中，仍会不可避免地引起血氧饱和度的波动，影响视网膜血管痉挛导致ROP的发生或加重。因此，预防BPD早产儿ROP的发生除减少无创呼吸辅助通气时间外，还应维持血氧饱和度的稳定。此外，本研究还发现，ROP组患儿母亲妊娠期糖尿病发生率较低，与目前研究不符，其原因可能与本研究群体选择有关。
本研究为单中心回顾性分析，样本量较小，仅收集了研究对象的院内资料，未进行远期并发症及预后的随访观察。今后将继续收集相关临床资料以增加样本量并追踪远期预后结局。
