引用本文： 张佳慧, 陈晓隆. 2型糖尿病患者黄斑区结构改变与视力的相关性分析. 中华眼底病杂志, 2020, 36(5): 370-373. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20190305-00069 复制
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糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病最常见的微血管并发症，晚期可严重影响患者的视功能和生存质量[1]。因此，对DR的早期检测和准确分期尤为重要。OCT血管成像（OCTA）是一种无创的新兴技术，可以在糖尿病患者未出现明显DR之前观察到黄斑区毛细血管网和血流特征的变化[2]。近年来越来越多的证据表明，视网膜神经退行性病变及视网膜微循环障碍发生在DR典型特征出现并被临床诊断之前[3-4]。我们对一组2型糖尿病患者的黄斑区结构变化及其与BCVA的相关性进行了观察分析，以期为2型糖尿病患者眼底改变早期诊断和防治提供新思路。现将结果报道如下。
1 对象和方法
本研究为经中国医科大学附属盛京医院伦理委员会批准并取得患者书面知情同意的前瞻性临床研究。2018年1月至2019年1月在中国医科大学附属盛京医院确诊为2型糖尿病的51例患者83只眼纳入本研究。其中，男性31例，女性20例；年龄31～69岁，平均年龄（53.4±7.8）岁。平均糖化血红蛋白（8.83±1.62）%。所有患者无糖尿病肾病、糖尿病足等糖尿病慢性并发症。纳入标准：（1）符合2型糖尿病诊断标准[5]；（2）依据DR国际临床分期标准眼底无明显DR征象或符合非增生型DR（NPDR）诊断标准[6]。排除标准：（1）黄斑水肿、年龄相关的退行性黄斑病变、先天性黄斑病变、黄斑前膜、高血压视网膜病变等其他视网膜疾病；（2）青光眼、葡萄膜炎、弱视及高度近视；（3）严重白内障或玻璃体积血等屈光间质混浊影响眼底成像者；（4）任何视网膜治疗史、内眼手术及眼外伤病史；（5）固视力差，无法配合检查者；（6）合并有严重心脑血管、肾功能不全等其他全身疾病。
依据DR国际临床分期标准[6]，将患者分为无DR（NDR）组（17例31只眼）和NPDR组（34例52只眼）。选取同期年龄、性别相匹配的健康体检者8例13只眼作为正常对照组。其中，男性4例5只眼，女性4例8只眼；平均年龄（50.3±13.6）岁。正常对照组、NDR组、NPDR组患者年龄（F=1.775，P=0.175）、性别构成（χ2=3.684，P=0.158）比较，差异均无统计学意义。NDR组与NPDR组患者糖化血红蛋白比较，差异无统计学意义（t=－0.397，P=0.692）。
所有受检者均接受全面的眼科检查，包括BCVA、验光、眼压、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、眼底彩色照相、OCT及OCTA检查。所有检查均由同一位操作熟练的检查者完成。BCVA采用国际标准视力表通过验光配镜获得，统计分析时将其转换为logMAR视力。OCT及OCTA检查采用Cirrus HD-OCT 5000（德国Zeiss公司）进行。OCT检查以黄斑为中心进行水平及垂直扫描。扫描模式512×128，扫描范围6 mm × 6 mm。系统自带分析软件获得黄斑中心凹视网膜厚度（CFT）及黄斑神经节细胞-内丛状层（GCIPL）厚度平均值与最小值。CFT为黄斑中心1 mm范围内视网膜内界膜内表面至RPE层外表面的平均垂直距离。GCIPL为神经节细胞层的内层边界至丛状层的外层边界。OCTA检查以黄斑为中心扫描范围3 mm ×3 mm。系统对扫描图像自动分层，获取浅层毛细血管层血流密度图像。浅层毛细血管层为内界膜与内丛状层后界面之间。采用Photoshop软件测量浅层毛细血管层图像中黄斑中心凹无血管区（FAZ）面积。
采用SPSS 17.0统计软件行统计学分析处理。计量资料服从正态分布，以均数±标准差（
±s）表示。三组之间计量资料比较采用方差分析，计数资料比较采用χ2检验。两组之间计量资料比较采用独立样本 t 检验。对各因素间相关分析采用Pearson相关性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
正常对照组、NDR组、NPDR组患者浅层FAZ面积、logMAR BCVA、CFT、GCIPL最小厚度比较，差异均有统计学意义（F=4.660、11.708、6.891、6.333，P=0.012、0.000、0.002、0.003）（表1）。
表1
三组间浅层FAZ面积、logMAR BCVA、CFT、GCIPL平均厚度及最小厚度比较（
±s）
正常对照组与NDR组患者浅层FAZ面积、logMAR BCVA、CFT、GCIPL最小厚度比较，差异均无统计学意义（t=－1.038、－0.770、0.571、2.561，P=0.414、0.695、0.673、0.375）。正常对照组与NPDR组患者浅层FAZ面积、logMAR BCVA、CFT、GCIPL最小厚度比较，差异有统计学意义（t=－2.912、－5.346、－3.089、4.619，P=0.012、0.001、0.037、0.004）。NDR组与NPDR组患者浅层FAZ面积、logMAR BCVA、CFT、GCIPL最小厚度比较，差异有统计学意义（t=－2.458、－4.687、－3.341、3.277，P=0.024、0.000、0.001、0.006）。
Pearson相关性分析结果显示，BCVA与浅层FAZ面积呈正相关（r=0.335，P=0.001），与GCIPL平均厚度、GCIPL最小厚度呈负相关（r=－0.348、－0.416，P=0.001、0.000），与CFT无明显相关性（r=0.171，P=0.095）；浅层FAZ面积与CFT、GCIPL最小厚度呈负相关（r=－0.262、－0.213，P=0.010、0.037），与GCIPL平均厚度无明显相关性（r=－0.179，P=0.081）。
3 讨论
近年来，关于DR不仅是一种血管疾病，也是一种神经退行性疾病这一观点引起广泛关注。有研究报道，糖尿病患者视网膜细胞凋亡和胶质细胞活化都发生在微血管病变之前[7]。RGC是受影响最早的细胞，凋亡率最高[8]。视网膜神经退行性病变参与了微血管异常的发展[4]。而OCTA作为一种无创、安全、快速的新兴技术，能够对糖尿病患者视网膜FAZ结构和血管异常进行成像和评估，提高临床效率[9]。
本研究结果显示，NPDR组患者浅层FAZ面积明显大于其余两组，而正常对照组与NDR组患者之间浅层FAZ面积无显著差异。这说明浅层FAZ面积随着糖尿病眼底病情进展逐渐扩大。与本研究结果不同，Takase等[10]研究发现，无论是否存在视网膜病变，糖尿病眼与健康眼相比浅层FAZ面积明显扩大，差异有统计学意义。我们分析这一结果差异可能是由于健康个体FAZ区域的高变异性造成的[11]。据此我们推测，浅层FAZ的大小可能不是糖尿病患者眼底早期改变的敏感影像学生物标志物，FAZ是否由视网膜疾病导致的病理性扩大仍需深入研究。
本研究结果显示，NPDR组患者GCIPL最小厚度明显小于其余两组，而正常对照组与NDR组患者之间GCIPL最小厚度无显著差异。这说明GCIPL最小厚度随着糖尿病眼底病情进展逐渐减小，这或许提示GCIPL最小厚度变薄是2型糖尿病患者早期眼底病变特征[12]。
Samara等[13]研究表明，伴有DR无黄斑水肿患者的FAZ面积及黄斑血流密度与视力存在一定的相关性。与本研究结果相吻合。本研究结果显示，浅层FAZ面积与logMAR BCVA呈正相关；即浅层FAZ面积越大，视力越差。这提示浅层FAZ面积可作为2型糖尿病患者预测视力的指标。但需要注意的是，FAZ形态特征存在个体间差异[11]。因此，FAZ大小的动态观察对于监测疾病进展及预测视觉功能可能更有意义。另外，我们发现logMAR BCVA与GCIPL平均厚度和GCIPL最小厚度呈负相关。其中，GCIPL最小厚度与logMAR BCVA相关程度较高。这提示GCIPL厚度可作为2型糖尿病患者预测视觉功能的指标。
本研究结果显示，浅层FAZ面积与CFT呈反比。这说明增厚的视网膜需要FAZ变小才能满足其代谢需求[14]。浅层FAZ面积与GCIPL平均厚度无显著相关性。这与Kim等[15]研究结果不符。我们分析可能是由于个体间差异、分组详细程度不同以及样本量少等多种因素造成的。我们还发现，浅层FAZ面积与GCIPL最小厚度呈负相关。这提示视网膜微血管损伤和内层视网膜变薄可能存在一定的相关性。但还需要进一步的研究来评估早期糖尿病患者微血管变化与神经退行性改变之间的相关性。
本研究结果表明，2型糖尿病患者在未发现临床DR前就已经出现微血管损伤及视网膜神经退行性病变。OCTA提供了一种新的、非侵入性的工具，可在2型糖尿病患者尚未出现明显DR之前观察到FAZ变化，可作为糖尿病患者眼底筛查和监测疾病进展中的重要手段。但由于本研究存在以下不足：（1）研究对象数量有限，样本量小；（2）未对研究对象进行更详细分组；（3）只分析了浅层FAZ面积，未对各层FAZ形态、血流密度进行更详细的研究。因此，未来更详细地研究视网膜脉络膜各个层面解剖结构及功能的损害，对于糖尿病患者的早期检测与防治具有重要意义。
糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病最常见的微血管并发症，晚期可严重影响患者的视功能和生存质量[1]。因此，对DR的早期检测和准确分期尤为重要。OCT血管成像（OCTA）是一种无创的新兴技术，可以在糖尿病患者未出现明显DR之前观察到黄斑区毛细血管网和血流特征的变化[2]。近年来越来越多的证据表明，视网膜神经退行性病变及视网膜微循环障碍发生在DR典型特征出现并被临床诊断之前[3-4]。我们对一组2型糖尿病患者的黄斑区结构变化及其与BCVA的相关性进行了观察分析，以期为2型糖尿病患者眼底改变早期诊断和防治提供新思路。现将结果报道如下。
1 对象和方法
本研究为经中国医科大学附属盛京医院伦理委员会批准并取得患者书面知情同意的前瞻性临床研究。2018年1月至2019年1月在中国医科大学附属盛京医院确诊为2型糖尿病的51例患者83只眼纳入本研究。其中，男性31例，女性20例；年龄31～69岁，平均年龄（53.4±7.8）岁。平均糖化血红蛋白（8.83±1.62）%。所有患者无糖尿病肾病、糖尿病足等糖尿病慢性并发症。纳入标准：（1）符合2型糖尿病诊断标准[5]；（2）依据DR国际临床分期标准眼底无明显DR征象或符合非增生型DR（NPDR）诊断标准[6]。排除标准：（1）黄斑水肿、年龄相关的退行性黄斑病变、先天性黄斑病变、黄斑前膜、高血压视网膜病变等其他视网膜疾病；（2）青光眼、葡萄膜炎、弱视及高度近视；（3）严重白内障或玻璃体积血等屈光间质混浊影响眼底成像者；（4）任何视网膜治疗史、内眼手术及眼外伤病史；（5）固视力差，无法配合检查者；（6）合并有严重心脑血管、肾功能不全等其他全身疾病。
依据DR国际临床分期标准[6]，将患者分为无DR（NDR）组（17例31只眼）和NPDR组（34例52只眼）。选取同期年龄、性别相匹配的健康体检者8例13只眼作为正常对照组。其中，男性4例5只眼，女性4例8只眼；平均年龄（50.3±13.6）岁。正常对照组、NDR组、NPDR组患者年龄（F=1.775，P=0.175）、性别构成（χ2=3.684，P=0.158）比较，差异均无统计学意义。NDR组与NPDR组患者糖化血红蛋白比较，差异无统计学意义（t=－0.397，P=0.692）。
所有受检者均接受全面的眼科检查，包括BCVA、验光、眼压、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、眼底彩色照相、OCT及OCTA检查。所有检查均由同一位操作熟练的检查者完成。BCVA采用国际标准视力表通过验光配镜获得，统计分析时将其转换为logMAR视力。OCT及OCTA检查采用Cirrus HD-OCT 5000（德国Zeiss公司）进行。OCT检查以黄斑为中心进行水平及垂直扫描。扫描模式512×128，扫描范围6 mm × 6 mm。系统自带分析软件获得黄斑中心凹视网膜厚度（CFT）及黄斑神经节细胞-内丛状层（GCIPL）厚度平均值与最小值。CFT为黄斑中心1 mm范围内视网膜内界膜内表面至RPE层外表面的平均垂直距离。GCIPL为神经节细胞层的内层边界至丛状层的外层边界。OCTA检查以黄斑为中心扫描范围3 mm ×3 mm。系统对扫描图像自动分层，获取浅层毛细血管层血流密度图像。浅层毛细血管层为内界膜与内丛状层后界面之间。采用Photoshop软件测量浅层毛细血管层图像中黄斑中心凹无血管区（FAZ）面积。
采用SPSS 17.0统计软件行统计学分析处理。计量资料服从正态分布，以均数±标准差（±s）表示。三组之间计量资料比较采用方差分析，计数资料比较采用χ2检验。两组之间计量资料比较采用独立样本 t 检验。对各因素间相关分析采用Pearson相关性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
正常对照组、NDR组、NPDR组患者浅层FAZ面积、logMAR BCVA、CFT、GCIPL最小厚度比较，差异均有统计学意义（F=4.660、11.708、6.891、6.333，P=0.012、0.000、0.002、0.003）（表1）。
表1
三组间浅层FAZ面积、logMAR BCVA、CFT、GCIPL平均厚度及最小厚度比较（±s）
正常对照组与NDR组患者浅层FAZ面积、logMAR BCVA、CFT、GCIPL最小厚度比较，差异均无统计学意义（t=－1.038、－0.770、0.571、2.561，P=0.414、0.695、0.673、0.375）。正常对照组与NPDR组患者浅层FAZ面积、logMAR BCVA、CFT、GCIPL最小厚度比较，差异有统计学意义（t=－2.912、－5.346、－3.089、4.619，P=0.012、0.001、0.037、0.004）。NDR组与NPDR组患者浅层FAZ面积、logMAR BCVA、CFT、GCIPL最小厚度比较，差异有统计学意义（t=－2.458、－4.687、－3.341、3.277，P=0.024、0.000、0.001、0.006）。
Pearson相关性分析结果显示，BCVA与浅层FAZ面积呈正相关（r=0.335，P=0.001），与GCIPL平均厚度、GCIPL最小厚度呈负相关（r=－0.348、－0.416，P=0.001、0.000），与CFT无明显相关性（r=0.171，P=0.095）；浅层FAZ面积与CFT、GCIPL最小厚度呈负相关（r=－0.262、－0.213，P=0.010、0.037），与GCIPL平均厚度无明显相关性（r=－0.179，P=0.081）。
3 讨论
近年来，关于DR不仅是一种血管疾病，也是一种神经退行性疾病这一观点引起广泛关注。有研究报道，糖尿病患者视网膜细胞凋亡和胶质细胞活化都发生在微血管病变之前[7]。RGC是受影响最早的细胞，凋亡率最高[8]。视网膜神经退行性病变参与了微血管异常的发展[4]。而OCTA作为一种无创、安全、快速的新兴技术，能够对糖尿病患者视网膜FAZ结构和血管异常进行成像和评估，提高临床效率[9]。
本研究结果显示，NPDR组患者浅层FAZ面积明显大于其余两组，而正常对照组与NDR组患者之间浅层FAZ面积无显著差异。这说明浅层FAZ面积随着糖尿病眼底病情进展逐渐扩大。与本研究结果不同，Takase等[10]研究发现，无论是否存在视网膜病变，糖尿病眼与健康眼相比浅层FAZ面积明显扩大，差异有统计学意义。我们分析这一结果差异可能是由于健康个体FAZ区域的高变异性造成的[11]。据此我们推测，浅层FAZ的大小可能不是糖尿病患者眼底早期改变的敏感影像学生物标志物，FAZ是否由视网膜疾病导致的病理性扩大仍需深入研究。
本研究结果显示，NPDR组患者GCIPL最小厚度明显小于其余两组，而正常对照组与NDR组患者之间GCIPL最小厚度无显著差异。这说明GCIPL最小厚度随着糖尿病眼底病情进展逐渐减小，这或许提示GCIPL最小厚度变薄是2型糖尿病患者早期眼底病变特征[12]。
Samara等[13]研究表明，伴有DR无黄斑水肿患者的FAZ面积及黄斑血流密度与视力存在一定的相关性。与本研究结果相吻合。本研究结果显示，浅层FAZ面积与logMAR BCVA呈正相关；即浅层FAZ面积越大，视力越差。这提示浅层FAZ面积可作为2型糖尿病患者预测视力的指标。但需要注意的是，FAZ形态特征存在个体间差异[11]。因此，FAZ大小的动态观察对于监测疾病进展及预测视觉功能可能更有意义。另外，我们发现logMAR BCVA与GCIPL平均厚度和GCIPL最小厚度呈负相关。其中，GCIPL最小厚度与logMAR BCVA相关程度较高。这提示GCIPL厚度可作为2型糖尿病患者预测视觉功能的指标。
本研究结果显示，浅层FAZ面积与CFT呈反比。这说明增厚的视网膜需要FAZ变小才能满足其代谢需求[14]。浅层FAZ面积与GCIPL平均厚度无显著相关性。这与Kim等[15]研究结果不符。我们分析可能是由于个体间差异、分组详细程度不同以及样本量少等多种因素造成的。我们还发现，浅层FAZ面积与GCIPL最小厚度呈负相关。这提示视网膜微血管损伤和内层视网膜变薄可能存在一定的相关性。但还需要进一步的研究来评估早期糖尿病患者微血管变化与神经退行性改变之间的相关性。
本研究结果表明，2型糖尿病患者在未发现临床DR前就已经出现微血管损伤及视网膜神经退行性病变。OCTA提供了一种新的、非侵入性的工具，可在2型糖尿病患者尚未出现明显DR之前观察到FAZ变化，可作为糖尿病患者眼底筛查和监测疾病进展中的重要手段。但由于本研究存在以下不足：（1）研究对象数量有限，样本量小；（2）未对研究对象进行更详细分组；（3）只分析了浅层FAZ面积，未对各层FAZ形态、血流密度进行更详细的研究。因此，未来更详细地研究视网膜脉络膜各个层面解剖结构及功能的损害，对于糖尿病患者的早期检测与防治具有重要意义。
