引用本文： 曾苗, 陈晓, 洪玲, 丁琴, 黄志坚. 视网膜下注射平衡盐溶液治疗难治性糖尿病黄斑水肿的初步报告. 中华眼底病杂志, 2020, 36(6): 462-466. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20190304-00065 复制
糖尿病黄斑水肿（DME）是导致糖尿病患者视力下降甚至丧失的最常见原因[1]。玻璃体腔注射抗VEGF药物是目前治疗DME的主要治疗手段。已有研究证实，抗VEGF药物治疗能有效减轻多数DME患者的黄斑水肿，并能明显改善患眼视力[2-4]。然而，亦有研究报道，部分DME患者虽经多次玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗，但黄斑水肿仍然持续存在[5]。而且多次玻璃体腔注射的长期安全性并不明确。另外，对于合并有心血管疾病的患者，多次抗VEGF药物治疗有诱发疾病发作的风险[6]。近年，有日本学者采用玻璃体切割（PPV）联合视网膜下注射平衡盐溶液（BSS）治疗难治性DME，治疗后疗效显著[7]。但该治疗方法国内鲜有报道。本研究采用25G PPV联合内界膜（ILM）剥除及视网膜下注射BSS治疗了一组难治性DME患眼，对比观察手术前后BCVA、黄斑中心凹视网膜厚度（CMT）及黄斑容积（MV）的变化。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性系列病例研究。本研究经解放军中部战区总医院伦理委员审核（批准号：[2017]-010-2）；患者均获知情并签署书面知情同意书。
2017年11月至2018年8月于解放军中部战区总医院眼科检查确诊的DME患者19例24只眼纳入本研究。其中，男性8例11只眼，女性11例13只眼。年龄42～61岁，平均年龄（52.46±5.52）岁；病程150～735 d，平均病程（323.42±149.67）d。纳入标准：（1）眼底检查确诊为有临床意义DME；（2）患眼3次及以上玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗后黄斑CMT＞275 μm，且OCT检查发现黄斑部神经上皮层间或神经上皮层下弱反射暗腔（图1）。排除标准：（1）既往有玻璃体视网膜手术史；（2）既往有黄斑变性、葡萄膜炎、眼外伤、视网膜脱离、黄斑裂孔、黄斑前膜、高度近视、青光眼、其他视网膜血管性疾病以及重度白内障等眼病史；（3）黄斑部或黄斑旁RPE萎缩、黄斑部或黄斑旁新生血管增生膜形成；（4）合并糖尿病视神经萎缩或新生血管性青光眼；（5）合并有全身其他器官疾病不适宜手术者。
图1
难治性DME患眼OCT像。黄斑区视网膜局部增厚，神经上皮层间及层下弱反射囊腔，视网膜内见强反射信号颗粒
患眼均行BCVA、眼压、裂隙灯显微镜联合前置镜、间接检眼镜、眼底彩色照相、扫频OCT（SS-OCT）检查。BCVA由同一位验光师采用国际标准视力表进行检查，并转换为logMAR视力进行记录。采用非接触式眼压计行眼压检查。采用日本Topcon公司TRC-50DX照相机行眼底彩色照相检查。采用日本Topcon公司DRI OCT-1 Atlantis行SS-OCT检查，以黄斑为中心进行水平及垂直扫描，扫描模式512×128，扫描范围6 mm×6 mm。CMT为黄斑中心1 mm范围视网膜神经上皮层内表面到RPE层外表面的平均垂直距离；MV为以黄斑中心凹为圆心，直径为6 mm范围内的黄斑体积。同一只眼重复测量3次，取平均值。
患眼均行经睫状体平坦部三切口闭合式25G PPV。所有患眼手术由同一名医生完成。充分切除玻璃体后，0.25 mg/ml吲哚青绿染色，剥除黄斑血管弓区域内ILM。38G视网膜下注射针在ILM剥离区视网膜下注射50～100 μl BSS致黄斑中心凹视网膜脱离，并使脱离区覆盖黄斑水肿区域，气液交换后玻璃体腔填充无菌空气，拔出巩膜穿刺套管，若切口有渗漏则用7-0缝线缝合巩膜切口。手术后患者保持低头位24 h。
手术后随访时间6～19个月，平均随访时间11.6个月。手术后2周，1、3、6个月采用手术前相同设备和方法行相关检查。以手术后6个月为疗效判定时间点，对比分析手术前后患眼BCVA、CMT、MV的变化情况。
采用SPSS13.0软件行统计分析。计量数据以均数±标准差（
±s）表示。手术前后BCVA、CMT及MV比较采用单因素重复测量资料的方差分析。方差齐，两两比较采用最小显著差法t检验；方差不齐，两两比较采用Dunnett T3检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
手术后6个月，黄斑区视网膜局部增厚明显降低，神经上皮层间及层下弱反射囊腔基本消失，视网膜内强反射信号颗粒减少（图2）。
图2
图1同眼手术后6个月OCT像。黄斑区视网膜局部增厚明显降低，神经上皮层间及层下弱反射囊腔基本消失，视网膜内强反射信号颗粒减少
手术前及手术后2周，1、3、6个月，患眼平均logMAR BCVA分别为0.74±0.29、0.62±0.28、0.56±0.25、0.47±0.26、0.46±0.23。手术后3个月，24只眼中，BCVA较手术前提高0.3 logMAR单位及以上者14只眼（58.3%）；手术后6个月，BCVA较手术前提高0.3 logMAR单位及以上者16只眼（66.7%），稳定者8只眼（33.3%）。手术前、手术后6个月患眼logMAR BCVA比较，差异有统计学意义（F=4.828，P=0.001）。手术前后各时间点两两比较，手术后2周BCVA较手术前提高，但差异无统计学意义（P=0.123）；手术后1、3、6个月BCVA较手术前明显提高，差异有统计学意义（P=0.016、＜0.001、＜0.001）（图3A）。
图3
手术前后患眼平均logMAR BCVA、CMT、MV变化。3A示logMAR BCVA；3B示CMT；3C示MV
手术前及手术后2周，1、3、6个月，患眼平均CMT分别为（554.58±102.86）、（338.17±58.09）、（299.42±52.66）、（275.75±41.24）、（270.96±38.33）μm。手术前、手术后6个月患眼平均CMT比较，差异有统计学意义（F=84.867，P＜0.001）。手术前后各时间点两两比较，手术后2周，1、3、6个月平均CMT较手术前均明显降低，差异有统计学意义（P＜0.001、0.001、0.001、0.001）；手术后1、3、6个月平均CMT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（图3B）。
手术前及手术后2周，1、3、6个月，患眼平均MV分别为（13.01±0.88）、（11.50±0.73）、（11.00±0.74）、（10.68±0.61）、（10.52±0.56）mm3。手术前、手术后6个月患眼平均MV比较，差异有统计学意义（F=47.364，P＜0.001）。手术前后各时间点两两比较，手术后2周，1、3、6个月平均MV较手术前均明显降低，差异有统计学意义（P＜0.001、0.001、0.001、0.001）；手术后1、3、6个月平均MV比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（图3C）。
随访期间，黄斑水肿复发5只眼（20.8%），白内障加重3只眼；未见其他并发症发生。
3 讨论
DME是糖尿病患者视力下降的主要因素，即可发生于糖尿病视网膜病变增生期，也可发生于非增生期。DME的确切发病机制目前尚不明确，但多数学者主要与高血糖引起视网膜血管内皮细胞间连接破坏、周细胞丧失及血管基底膜增厚，进而导致血视网膜屏障功能破坏密切相关[8]。同时，炎症反应与氧化应激在其中起着重要的作用，引起多种细胞因子及趋化因子表达上调，如VEGF、血管生成素、TNF、IL、MMP等[9]，其中VEGF在DME的形成过程中起着关键作用[10]。目前抗VEGF药物玻璃体腔注射已成为DME的一线治疗方案，但临床上部分DME患者经多次玻璃体腔注射抗VEGF药物后黄斑水肿仍然未见明显吸收，其具体原因尚不清楚。有学者认为这可能是由于此类患者视网膜组织内参与黄斑水肿形成的细胞因子对抗VEGF药物不敏感所致[11]。Morizane等[7]研究发现视网膜下注射BSS能有效促进DME患者黄斑水肿吸收，降低CMT。
本研究针对多次抗VEGF药物治疗无效的DME患者亦采用PPV联合视网膜下注射BSS进行治疗，结果显示，所有患眼手术后6个月CMT明显降低，与Morizane等[8]研究结果相似。视网膜下注射BSS治疗DME的具体机制目前尚不清楚，部分学者认为可能与以下几方面因素相关：（1）视网膜下注射BSS能降低视网膜组织内胶体渗透压，升高组织间静水压，同时可降低视网膜下液粘度，促进视网膜组织内液体回流到视网膜或脉络膜血管内；（2）视网膜下注射BSS能清除RPE上的炎症因子及游走细胞，改善RPE周围环境，并恢复其功能，促进RPE将视网膜积液泵入脉络膜组织[7]。与本研究治疗方法略有不同，Ghassemi等[12]单纯采用PPV联合ILM剥除治疗难治性DME，手术后CMT较手术前亦明显降低。因此我们认为，手术中PPV联合剥除ILM在黄斑水肿的吸收过程中亦起着重要的作用。这可能与玻璃体切割及ILM剥除后玻璃体及ILM对视网膜组织前后方向及切线方向的牵拉作用解除，以及存在于玻璃体内及黏附于视网膜表面的炎症因子被清除有关。然而，与之相比，联合视网膜下注射BSS是否对治疗难治性DME的效果更佳，目前尚无相关报道，还需进一步行对照研究结果证实。既往单纯采用PPV联合ILM剥除治疗DME研究中，Yamamoto等[13]报道手术后1周CMT较手术前降低140 μm；Yanyali等[14]报道手术后1个月CMT较手术前降低112 μm。本研究结果显示，手术后2周和1个月时，患眼平均CMT分别较手术前降低216、255 μm，明显高于上述学者报道的同期CMT下降幅度。据此我们认为，联合视网膜下注射BSS能使DME患者黄斑水肿更快速地吸收，视网膜结构能在短时间内得到修复，从而更有利于其视功能的恢复。这种黄斑水肿快速吸收的机制目前尚不清楚，我们推测，可能与玻璃体及视网膜组织内炎症因子更加迅速、彻底地清除有关。
随访过程中24只眼中仅有5只眼（20.8%）出现黄斑水肿复发。与本研究结果相似，Abdel等[15]报道28例DME患眼PPV联合ILM剥除及视网膜下注射BSS，手术后6只眼（21.4%）出现黄斑水肿复发。而Toshima等[16]报道14只DME患眼中4只眼（28.6%）手术后出现黄斑水肿复发，复发率略高于本研究，原因可能与随访时间更长有关。PPV联合ILM剥除及视网膜下注射BSS能对DME长期有效的机制尚不清楚，有学者认为可能与黄斑水肿迅速吸收后，视网膜与脉络膜组织重新黏附，视网膜组织能通过脉络膜获得更充足的氧供及营养成分，视网膜缺氧因此得到持续改善，组织内的炎症因子减少，从而使视网膜毛细血管通透性恢复并维持稳定有关[7]。
本研究结果显示，手术后6个月患眼平均BCVA较手术前明显提高，其中16只眼（66.7%）BCVA较手术前提高0.3 logMAR单位。Morizane等[7]报道手术后6个月20只眼中13只眼（65%）BCVA提高0.3 logMAR单位以上，与本研究结果相似。但其手术后1只眼出现视力下降，而本研究所有患眼手术后均未出现视力下降。Michalewska等[17]报道44只患眼采用PPV联合ILM剥除治疗后，24只眼（55%）手术后6个月BCVA较手术前提高超过0.3 logMAR单位。本研究结果显示，24只患眼中14只眼（58.3%）手术后3个月BCVA提高0.3 logMAR单位以上，且手术后3个月BCVA逐渐趋于稳定，手术后6个月与手术后3个月BCVA比较，差异无统计学意义。因此，我们认为，与单纯采用PPV及ILM剥除相比，联合视网膜下注射BSS能更迅速使BCVA得到改善。其具体原因目前尚不清楚，我们推测可能与手术后黄斑水肿快速吸收，视网膜内层及外层结构在更短时间内得到恢复有关，而视网膜外层结构的恢复与视力的改善密切相关。
由于本研究为回顾性研究，样本量较少，随访时间短，且缺乏对照，因此存在一定的局限性。今后的研究中还需扩大样本量、延长随访时间，前瞻性对照研究验证本研究结论。
糖尿病黄斑水肿（DME）是导致糖尿病患者视力下降甚至丧失的最常见原因[1]。玻璃体腔注射抗VEGF药物是目前治疗DME的主要治疗手段。已有研究证实，抗VEGF药物治疗能有效减轻多数DME患者的黄斑水肿，并能明显改善患眼视力[2-4]。然而，亦有研究报道，部分DME患者虽经多次玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗，但黄斑水肿仍然持续存在[5]。而且多次玻璃体腔注射的长期安全性并不明确。另外，对于合并有心血管疾病的患者，多次抗VEGF药物治疗有诱发疾病发作的风险[6]。近年，有日本学者采用玻璃体切割（PPV）联合视网膜下注射平衡盐溶液（BSS）治疗难治性DME，治疗后疗效显著[7]。但该治疗方法国内鲜有报道。本研究采用25G PPV联合内界膜（ILM）剥除及视网膜下注射BSS治疗了一组难治性DME患眼，对比观察手术前后BCVA、黄斑中心凹视网膜厚度（CMT）及黄斑容积（MV）的变化。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性系列病例研究。本研究经解放军中部战区总医院伦理委员审核（批准号：[2017]-010-2）；患者均获知情并签署书面知情同意书。
2017年11月至2018年8月于解放军中部战区总医院眼科检查确诊的DME患者19例24只眼纳入本研究。其中，男性8例11只眼，女性11例13只眼。年龄42～61岁，平均年龄（52.46±5.52）岁；病程150～735 d，平均病程（323.42±149.67）d。纳入标准：（1）眼底检查确诊为有临床意义DME；（2）患眼3次及以上玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗后黄斑CMT＞275 μm，且OCT检查发现黄斑部神经上皮层间或神经上皮层下弱反射暗腔（图1）。排除标准：（1）既往有玻璃体视网膜手术史；（2）既往有黄斑变性、葡萄膜炎、眼外伤、视网膜脱离、黄斑裂孔、黄斑前膜、高度近视、青光眼、其他视网膜血管性疾病以及重度白内障等眼病史；（3）黄斑部或黄斑旁RPE萎缩、黄斑部或黄斑旁新生血管增生膜形成；（4）合并糖尿病视神经萎缩或新生血管性青光眼；（5）合并有全身其他器官疾病不适宜手术者。
图1
难治性DME患眼OCT像。黄斑区视网膜局部增厚，神经上皮层间及层下弱反射囊腔，视网膜内见强反射信号颗粒
患眼均行BCVA、眼压、裂隙灯显微镜联合前置镜、间接检眼镜、眼底彩色照相、扫频OCT（SS-OCT）检查。BCVA由同一位验光师采用国际标准视力表进行检查，并转换为logMAR视力进行记录。采用非接触式眼压计行眼压检查。采用日本Topcon公司TRC-50DX照相机行眼底彩色照相检查。采用日本Topcon公司DRI OCT-1 Atlantis行SS-OCT检查，以黄斑为中心进行水平及垂直扫描，扫描模式512×128，扫描范围6 mm×6 mm。CMT为黄斑中心1 mm范围视网膜神经上皮层内表面到RPE层外表面的平均垂直距离；MV为以黄斑中心凹为圆心，直径为6 mm范围内的黄斑体积。同一只眼重复测量3次，取平均值。
患眼均行经睫状体平坦部三切口闭合式25G PPV。所有患眼手术由同一名医生完成。充分切除玻璃体后，0.25 mg/ml吲哚青绿染色，剥除黄斑血管弓区域内ILM。38G视网膜下注射针在ILM剥离区视网膜下注射50～100 μl BSS致黄斑中心凹视网膜脱离，并使脱离区覆盖黄斑水肿区域，气液交换后玻璃体腔填充无菌空气，拔出巩膜穿刺套管，若切口有渗漏则用7-0缝线缝合巩膜切口。手术后患者保持低头位24 h。
手术后随访时间6～19个月，平均随访时间11.6个月。手术后2周，1、3、6个月采用手术前相同设备和方法行相关检查。以手术后6个月为疗效判定时间点，对比分析手术前后患眼BCVA、CMT、MV的变化情况。
采用SPSS13.0软件行统计分析。计量数据以均数±标准差（±s）表示。手术前后BCVA、CMT及MV比较采用单因素重复测量资料的方差分析。方差齐，两两比较采用最小显著差法t检验；方差不齐，两两比较采用Dunnett T3检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
手术后6个月，黄斑区视网膜局部增厚明显降低，神经上皮层间及层下弱反射囊腔基本消失，视网膜内强反射信号颗粒减少（图2）。
图2
图1同眼手术后6个月OCT像。黄斑区视网膜局部增厚明显降低，神经上皮层间及层下弱反射囊腔基本消失，视网膜内强反射信号颗粒减少
手术前及手术后2周，1、3、6个月，患眼平均logMAR BCVA分别为0.74±0.29、0.62±0.28、0.56±0.25、0.47±0.26、0.46±0.23。手术后3个月，24只眼中，BCVA较手术前提高0.3 logMAR单位及以上者14只眼（58.3%）；手术后6个月，BCVA较手术前提高0.3 logMAR单位及以上者16只眼（66.7%），稳定者8只眼（33.3%）。手术前、手术后6个月患眼logMAR BCVA比较，差异有统计学意义（F=4.828，P=0.001）。手术前后各时间点两两比较，手术后2周BCVA较手术前提高，但差异无统计学意义（P=0.123）；手术后1、3、6个月BCVA较手术前明显提高，差异有统计学意义（P=0.016、＜0.001、＜0.001）（图3A）。
图3
手术前后患眼平均logMAR BCVA、CMT、MV变化。3A示logMAR BCVA；3B示CMT；3C示MV
手术前及手术后2周，1、3、6个月，患眼平均CMT分别为（554.58±102.86）、（338.17±58.09）、（299.42±52.66）、（275.75±41.24）、（270.96±38.33）μm。手术前、手术后6个月患眼平均CMT比较，差异有统计学意义（F=84.867，P＜0.001）。手术前后各时间点两两比较，手术后2周，1、3、6个月平均CMT较手术前均明显降低，差异有统计学意义（P＜0.001、0.001、0.001、0.001）；手术后1、3、6个月平均CMT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（图3B）。
手术前及手术后2周，1、3、6个月，患眼平均MV分别为（13.01±0.88）、（11.50±0.73）、（11.00±0.74）、（10.68±0.61）、（10.52±0.56）mm3。手术前、手术后6个月患眼平均MV比较，差异有统计学意义（F=47.364，P＜0.001）。手术前后各时间点两两比较，手术后2周，1、3、6个月平均MV较手术前均明显降低，差异有统计学意义（P＜0.001、0.001、0.001、0.001）；手术后1、3、6个月平均MV比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（图3C）。
随访期间，黄斑水肿复发5只眼（20.8%），白内障加重3只眼；未见其他并发症发生。
3 讨论
DME是糖尿病患者视力下降的主要因素，即可发生于糖尿病视网膜病变增生期，也可发生于非增生期。DME的确切发病机制目前尚不明确，但多数学者主要与高血糖引起视网膜血管内皮细胞间连接破坏、周细胞丧失及血管基底膜增厚，进而导致血视网膜屏障功能破坏密切相关[8]。同时，炎症反应与氧化应激在其中起着重要的作用，引起多种细胞因子及趋化因子表达上调，如VEGF、血管生成素、TNF、IL、MMP等[9]，其中VEGF在DME的形成过程中起着关键作用[10]。目前抗VEGF药物玻璃体腔注射已成为DME的一线治疗方案，但临床上部分DME患者经多次玻璃体腔注射抗VEGF药物后黄斑水肿仍然未见明显吸收，其具体原因尚不清楚。有学者认为这可能是由于此类患者视网膜组织内参与黄斑水肿形成的细胞因子对抗VEGF药物不敏感所致[11]。Morizane等[7]研究发现视网膜下注射BSS能有效促进DME患者黄斑水肿吸收，降低CMT。
本研究针对多次抗VEGF药物治疗无效的DME患者亦采用PPV联合视网膜下注射BSS进行治疗，结果显示，所有患眼手术后6个月CMT明显降低，与Morizane等[8]研究结果相似。视网膜下注射BSS治疗DME的具体机制目前尚不清楚，部分学者认为可能与以下几方面因素相关：（1）视网膜下注射BSS能降低视网膜组织内胶体渗透压，升高组织间静水压，同时可降低视网膜下液粘度，促进视网膜组织内液体回流到视网膜或脉络膜血管内；（2）视网膜下注射BSS能清除RPE上的炎症因子及游走细胞，改善RPE周围环境，并恢复其功能，促进RPE将视网膜积液泵入脉络膜组织[7]。与本研究治疗方法略有不同，Ghassemi等[12]单纯采用PPV联合ILM剥除治疗难治性DME，手术后CMT较手术前亦明显降低。因此我们认为，手术中PPV联合剥除ILM在黄斑水肿的吸收过程中亦起着重要的作用。这可能与玻璃体切割及ILM剥除后玻璃体及ILM对视网膜组织前后方向及切线方向的牵拉作用解除，以及存在于玻璃体内及黏附于视网膜表面的炎症因子被清除有关。然而，与之相比，联合视网膜下注射BSS是否对治疗难治性DME的效果更佳，目前尚无相关报道，还需进一步行对照研究结果证实。既往单纯采用PPV联合ILM剥除治疗DME研究中，Yamamoto等[13]报道手术后1周CMT较手术前降低140 μm；Yanyali等[14]报道手术后1个月CMT较手术前降低112 μm。本研究结果显示，手术后2周和1个月时，患眼平均CMT分别较手术前降低216、255 μm，明显高于上述学者报道的同期CMT下降幅度。据此我们认为，联合视网膜下注射BSS能使DME患者黄斑水肿更快速地吸收，视网膜结构能在短时间内得到修复，从而更有利于其视功能的恢复。这种黄斑水肿快速吸收的机制目前尚不清楚，我们推测，可能与玻璃体及视网膜组织内炎症因子更加迅速、彻底地清除有关。
随访过程中24只眼中仅有5只眼（20.8%）出现黄斑水肿复发。与本研究结果相似，Abdel等[15]报道28例DME患眼PPV联合ILM剥除及视网膜下注射BSS，手术后6只眼（21.4%）出现黄斑水肿复发。而Toshima等[16]报道14只DME患眼中4只眼（28.6%）手术后出现黄斑水肿复发，复发率略高于本研究，原因可能与随访时间更长有关。PPV联合ILM剥除及视网膜下注射BSS能对DME长期有效的机制尚不清楚，有学者认为可能与黄斑水肿迅速吸收后，视网膜与脉络膜组织重新黏附，视网膜组织能通过脉络膜获得更充足的氧供及营养成分，视网膜缺氧因此得到持续改善，组织内的炎症因子减少，从而使视网膜毛细血管通透性恢复并维持稳定有关[7]。
本研究结果显示，手术后6个月患眼平均BCVA较手术前明显提高，其中16只眼（66.7%）BCVA较手术前提高0.3 logMAR单位。Morizane等[7]报道手术后6个月20只眼中13只眼（65%）BCVA提高0.3 logMAR单位以上，与本研究结果相似。但其手术后1只眼出现视力下降，而本研究所有患眼手术后均未出现视力下降。Michalewska等[17]报道44只患眼采用PPV联合ILM剥除治疗后，24只眼（55%）手术后6个月BCVA较手术前提高超过0.3 logMAR单位。本研究结果显示，24只患眼中14只眼（58.3%）手术后3个月BCVA提高0.3 logMAR单位以上，且手术后3个月BCVA逐渐趋于稳定，手术后6个月与手术后3个月BCVA比较，差异无统计学意义。因此，我们认为，与单纯采用PPV及ILM剥除相比，联合视网膜下注射BSS能更迅速使BCVA得到改善。其具体原因目前尚不清楚，我们推测可能与手术后黄斑水肿快速吸收，视网膜内层及外层结构在更短时间内得到恢复有关，而视网膜外层结构的恢复与视力的改善密切相关。
由于本研究为回顾性研究，样本量较少，随访时间短，且缺乏对照，因此存在一定的局限性。今后的研究中还需扩大样本量、延长随访时间，前瞻性对照研究验证本研究结论。
